Sources of endogenous glucose production in the Goto–Kakizaki diabetic rat

Plasma glucose, insulin and glucose tolerance were quantified in diabetic Goto–Kakizaki (GK) rats (342 ± 45 g, n = 5) and compared with weight-matched non-diabetic Wistars (307 ± 30 g, n = 8). Compared to Wistars, GK rats had higher fasting plasma insulin (219 ± 50 versus 44 ± 14 pmol/l, P < 0.002) and glucose (9.2 ± 2.3 versus 5.5 ± 0.5 mmol/l, P < 0.025). GK rats showed impaired glucose tolerance (IPGTT 2 h plasma glucose = 14 ± 1.5 versus 6.4 ± 0.1 mmol/l, P < 0.001). Endogenous glucose production (EGP) from glycogenolysis, phosphoenolpyruvate (PEP) and glycerol after 6 hours of fasting was quantified by a primed infusion of [U–13C]glucose and 2H2O tracers and 2H/13C NMR analysis of plasma glucose. EGP was higher in GK compared to Wistar rats (191 ± 16 versus 104 ± 27 μmol/kg per min, P < 0.005). This was sustained by increased gluconeogenesis from PEP (85 ± 12 versus 35 ± 4 μmol/kg per min, P < 0.02). Gluconeogenesis from glycerol was not different (20 ± 3 in Wistar versus 30 ± 6 μmol/kg per min for GK), and glycogenolysis fluxes were also not significantly different (76 ± 23 μmol/kg per min for GK versus 52 ± 19 μmol/kg per min for Wistar). The Cori cycle accounted for most of PEP gluconeogenesis in both Wistar and GK rats (85 ± 15% and 77 ± 10%, respectively). Therefore, increased gluconeogenesis in GK rats is largely sustained by increased Cori cycling while the maintenance of glycogenolysis indicates a failure in hepatic autoregulation of EGP.

RésuméLa glycémie, l'insulinémie et la tolérance au glucose ont été mesurées chez des rats diabétiques Goto–Kakizaki (GK; 342 ± 45 gr, n = 5), comparés à des rats non diabétiques Wistar (307 ± 30 gr, n = 8). Comparés aux rats Wistar, les rats GK avaient des valeurs plus élevées à jeun de la glycémie et de l'insulinémie (respectivement 219 ± 50 versus 44 ± 14 pmol/l, P < 0,002, et 9,2 ± 2,3 vs 5,5 ± 0,5 mmol/l, P < 0,025). Les rats GK présentaient une diminution de la tolérance au glucose (IPGTT 2 hr glucose plasmatique : 14 ± 1,5 versus 6,4 ± 0.1 mmol/l, P < 0,001). La production endogène de glucose (PEG) à partir de la glycogénolyse, de la phosphoénolpyruvate (PEP) et du glycérol, après 6 heures de jeûne, a été mesurée après une perfusion de [U–13C]glucose et du traceur 2H2O, et analyse par RMN de glucose 2H/13C plasmatique. La PEG était plus élevée chez les rats GK comparés aux rats Wistar (191 ± 16 versus 104 ± 27 μmol/kg per min, P < 0,005), du fait d'une augmentation de la néoglucogenèse à partir du PEG (85 ± 12 versus 35 ± 4 μmol/kg per min, P < 0,02). La néoglucogenèse à partir du glycérol n'était pas différente (20 ± 3 chez les rats Wistar vs 30 ± 6 μmol/kg per min chez les rats GK), alors que le flux de la glycogénolyse avait tendance à être plus élevé chez les rats GK (76 ± 23 μmol/kg per min), comparés aux rats Wistar (52 ± 19 μmol/kg per min, P = 0,06). Le cycle de Cori était responsable de la plus grande partie de la néoglucogenèse à partir de la PEP chez les deux types de rats, Wistar et GK (respectivement 85 ± 15 % et 77 ± 10 %).Ainsi, l'augmentation de la néoglucogenèse observée chez les rats GK est liée largement à l'augmentation du cycle de Cori, alors que le maintien de la glycogénolyse indique un déficit de l'autorégulation hépatique de la production endogène de glucose.