Effects of CB1 antagonist on the control of metabolic functions in obese type 2 diabetic patients

Clinical reports (RIO trials) have shown that chronic administration of a CB-cannabinoid receptor antagonist (rimonabant) provides improvements of disturbed metabolic parameters observed in overweight and obese patients with type 2 diabetes. The production of endocannabinoid and the expression of CB1-cannabinoid receptors are largely distributed in the different organs aside from the brain. It is now clearly established that endocannabinoids act both through orexigenic effects and peripheral metabolic effects in various tissues involved in the control of metabolism and energy expenditure (i.e. adipose tissue, liver, gastrointestinal tract, skeletal muscle and pancreas). This review will consider: i) the disturbances of glucose and lipid metabolisms in obese type 2 diabetics; ii) an overview of the pharmacological properties of rimonabant and iii) the various mechanisms involved in tissues and organs to explain the therapeutic efficacy of rimonabant. A special attention will be paid to its utilization in obese type 2 diabetics. The emerging concept of endocannabinoids acting as metabolic regulators is the more likely explanation of the success of rimonabant treatments in phase III studies.

RésuméEffets d'un antagoniste des récepteurs CB1 sur les fonctions métaboliques des patients obèses diabétiques de type 2.Diverses études cliniques (Études RIO) ont montré que l'administration d'un antagoniste des récepteurs des cannabinoïdes (rimonabant) améliorait divers paramètres métaboliques défavorables rencontrés chez des patients en surpoids ou des patients obèses atteints de diabète de type 2. En dehors du système nerveux, la production d'endocannabinoïdes et l'expression des récepteurs CB1 des cannabinoïdes ont été décrites dans de nombreux organes et tissus. Il est maintenant bien établi que les endocannabinoïdes agissaient à la fois par une action sur la prise alimentaire et plusieurs autres actions métaboliques dans les tissus impliqués dans le contrôle du métabolisme et de la dépense énergétique (i.e. tissu adipeux, foie, tractus gastro-intestinal, muscle squelettique et pancréas). Cette revue qui commence par une synthèse des perturbations du métabolisme glucidique et lipidique rencontrées chez les diabétiques de type 2, abordera les propriétés pharmacologiques du rimonabant et ses divers mécanismes d'action dans les tissus et organes qui sont susceptibles d'expliquer son efficacité thérapeutique. Une attention toute particulière sera dévolue à son utilisation chez l'obèse avec un diabète de type 2. Le concept émergent d'une action des endocannabinoïdes comme régulateurs métaboliques permet probablement d'expliquer le succès d'un traitement par le rimonabant dans les études de phase III rapportées à ce jour.