Regulation of calcium metabolism in pseudohypoparathyroidism type 1b. From genotype to physiopathology

ObjectivePseudohypoparathyroidism type 1b (PHP1b) results from methylation defects in the maternal GNAS locus. It is implied that the observed hypocalcemia results from impairment of renal vitamin D 1α hydroxylase. This study was undertaken to clarify: (1) How serum concentrations of calcium, phosphate, PTH and 1,25 dihydroxy vitamin D (1,25OH2D) relate to each other in patients with PHP1b; (2) how a mathematical model of calcium metabolism could reproduce the observed findings.PatientsThe study included 139 untreated patients, retrieved from the literature, with simultaneous measurements of Ca, P and PTH of whom 25 had measurements of 1,25OH2D.ResultsMean values and standard errors of the mean (SEM) were: PTH = 43 pM (3.66); P = 2.16 mM (0.056); Ca = 1.69 mM (0.038); 1,25OH2D = 84 pM (10.9). Phosphate correlated negatively with calcium (R = −0.590; p < 0.001) and with age (R = −0.623; p < 0.001). No other correlations were observed. The mathematical model simulated closely the biochemical pattern of PHP1b when the clearance of phosphate was reduced to 20%, the clearance of calcium was doubled and the response of 1α hydroxylase was reduced to 30%.Conclusions(1) In PHP1b the concentrations of 1,25OH2D are mostly normal. Therefore, they cannot explain the observed hypocalcemia; (2) hypocalcemia can only be explained by increased fractional excretion of calcium resulting from GNAS haplo-insufficiency at the level of the distal tubule; (3) the use of mathematical models to simulate complex metabolic systems allows the extraction, from clinical data, of insights onto physiopathology that are not accessible to intuition alone.

ResumoObjectivoO pseudohipoparatiroidismo tipo 1b (PHP1b) resulta de defeitos de metilação no locus materno do GNAS. É aceite que a hipocalcémia que se observa nestes casos resulta da consequente inactivação da hidroxilase 1α. Este estudo foi feito para caracterizar: 1) As relações entre as calcémias, fosfatémias e concentrações de PTH e de 1,25 dihidroxi vitamina D (1,25OH2D) nos doentes com PHP1b; 2) Se um modelo matemático do metabolismo do cálcio poderia reproduzir os dados observados.DoentesO estudo incluiu os casos de 139 doentes não medicados, extraidos da literatura, e que tinham medições simultâneas de Ca, P e PTH. Em 25 deles tinham também sido medidos os valores da 1,25OH2D.ResultadosOs valores médios e o erro-padrão (SEM) foram: PTH = 43 pM (3,66); P = 2.16 mM (0,056); Ca = 1.69 mM (0,038); 1,25OH2D = 84 pM (10,9). Os valores da fosfatémia estavam fortemente correlacionados com os da calcémia (R = -0.590; p < 0.001) e com a idade age (R = -0.623; p < 0.001). Não se encontraram outras correlações significativas. O modelo matemático simulou com grande aproximação o padrão hormonal global do PHP 1b quando a depuração de fosfatos foi reduzida para 20%, a depuração de cálcio foi duplicada e resposta da 1α hidroxilase foi reduzida a 30%.Conclusões1) As concentrações de1,25OH2D são normais na maior parte dos casos de PHP1b. Por consequência, não podem explicar a hipocalcémia; 2) A hipocalcémia só pode ser explicada pelo aumento da excreção fraccional de cálcio resultante da haplo-insuficiência do GNAS ao nível do túbulo distal; 3) O recurso a modelos matemáticos que simulam sistemas metabólicos complexos permite extrair, a partir de dados da rotina clínica, informações sobre fisiopatologia que não são acessíveis ao raciocínio intuitivo.