Bases génétiques de l’hyperuricémie et de la goutte

RésuméLa goutte résulte d’une augmentation des concentrations d’acide urique dans le sang (hyperuricémie). Quand une sursaturation en urates est atteinte, des cristaux d’urate monosodique se forment dans l’articulation. Chez certains individus, ces cristaux provoquent une réponse inflammatoire douloureuse auto-limitée, caractéristique de la crise de goutte aiguë. La plus importante cause d’hyperuricémie est une réduction de l’excrétion rénale d’acide urique. L’excrétion d’acide urique est coordonnée par un ensemble de molécules de transport des urates au niveau des tubules rénaux collecteurs, et constitue un élément pathophysiologique clé de la goutte. Les autres éléments pathogéniques de la goutte sont la production hépatique d’urates, la formation de cristaux d’urate monosodique et l’initiation de la réponse inflammatoire aiguë. Les études d’association à l’échelle du génome entier pour les gènes régulant les concentrations sériques d’urates ont identifié deux régulateurs majeurs de l’hyperuricémie – les transporteurs rénaux d’acide urique SLC2A9 et ABCG2. Le risque de variant de chaque gène conduit approximativement au doublement du risque de goutte dans les populations d’ascendance caucasienne, SLC2A9 ayant également pour conséquence un risque plus élevé de goutte dans les populations d’ascendance polynésienne, une autre population caractérisée par une prévalence élevée de goutte. Actuellement, des études d’association génétique sont en train d’identifier et de confirmer l’existence d’autres gènes contrôlant l’uricémie ; il faut souligner qu’on ne dispose pas d’études d’association à l’échelle du génome entier dans la goutte en l’absence de cohortes bien caractérisées.

Gout results from elevated urate concentrations in the blood (hyperuricaemia). When super-saturation of urate is reached, monosodium urate crystals form within the joint. In some individuals, these crystals elicit a painful self-limiting inflammatory response that is characteristic of acute gouty arthritis. The most important cause of hyperuricaemia is reduced excretion of uric acid in the urine. Uric acid excretion is coordinated by a suite of urate transport molecules expressed in the renal collecting tubules, and is a key physiological checkpoint in gout. Other checkpoints in gout are hepatic production of urate, monosodium urate crystal formation, and initiation of the acute inflammatory response. Genome-wide association scans for genes regulating serum urate concentrations have identified two major regulators of hyperuricaemia– the renal urate transporters SLC2A9 and ABCG2. The risk variants at each gene approximately double the risk for gout in people of Caucasian ancestry, with SLC2A9 also resulting in higher risk for gout in people of Polynesian ancestry, a diverse population characterized by a high prevalence of gout. Ongoing genetic association studies are identifying and confirming other genes controlling serum urate concentrations; although genome-wide association studies in gout per se await recruitment of suitable case sample sets.