Phototoxicity and photocarcinogenesis associated with voriconazole

The antifungal voriconazole was given its marketing authorization in 2002. Several kinds of adverse effects have been reported, including acute and chronic cutaneous adverse effects, mainly due to a phototoxicity mechanism. More recently, some authors have reported that voriconazole was involved in the occurrence of multiple and often-aggressive cutaneous squamous cell carcinomas if the treatment was maintained for a long time. According to safety data in studies assessing voriconazole effectiveness, 8% of outpatients may experience phototoxic events. An overview of the different types of phototoxicity and of the concerned population was given by the 61 published case reports of photo-induced voriconazole-related skin adverse events (including 18 cases of squamous cell carcinomas). The most likely mechanisms may be phototoxicity directly related to either voriconazole or to its N-oxide main metabolite, and an interaction with retinoid metabolism; moreover, immunodeficiency may enhance the risk of skin cancer. Several issues remain to be investigated, and studies are needed concerning the phototoxicity and photocarcinogenesis of voriconazole and the prognosis of chronic non-malignant skin lesions. Voriconazole prescription must be associated with strict photoprotection; in case of a phototoxic adverse event, another azole may be recommended.

RésuméLe voriconazole est un antifongique ayant obtenu une AMM européenne en 2002. Entre autres effets indésirables, il est responsable de manifestations cutanées aiguës et chroniques, principalement par un mécanisme de phototoxicité. Plus récemment plusieurs publications ont montré que le voriconazole est également impliqué dans la survenue de carcinomes cutanés (multiples et souvent agressifs) si le traitement est maintenu de manière prolongée. L’analyse des données de tolérance dans les études évaluant l’efficacité du voriconazole permet d’approcher la fréquence de l’ensemble de ces manifestations (8 %) pour les patients à même de s’exposer au soleil. Par ailleurs, l’analyse des 61 cas publiés à ce jour de manifestations cutanées photo-induites sous voriconazole (dont 18 carcinomes cutanés) permet de préciser le spectre de ces dermatoses et la population concernée. Les mécanismes les plus probables sont une phototoxicité directement liée au principe actif ou à son métabolite N-oxydé, et une interaction avec le métabolisme des rétinoïdes, l’immunodépression de nombreux patients pouvant favoriser par ailleurs la survenue de néoplasies. Plusieurs points restent cependant inconnus, et des études dédiées, d’une part, à la phototoxicité et à la photocarcinogenèse du voriconazole, et d’autre part, au pronostic des lésions cutanées chroniques sont nécessaires. La prescription de voriconazole requiert systématiquement des mesures de photoprotection; en cas d’accident de phototoxicité (et bien évidemment de survenue de lésions précancéreuses), le choix d’un autre azolé peut être légitime.