HNF1B : paradigme d’un gène du développement et émergence inattendue d’une nouvelle maladie génétique rénale

RésuméHNF1B est un gène codant pour un facteur de transcription impliqué dans le développement de l’appareil urogénital, du pancréas et du foie. Transmise sur le mode autosomique dominant, la maladie par mutation de HNF1B résulte d’une délétion complète du gène (≈50 %), ou de mutations ponctuelles (≈50 %). Une néomutation est décelée dans la moitié des familles. La maladie combine atteinte rénale et manifestations extrarénales. La néphropathie constitue l’anomalie la plus fréquente. Hétérogène, elle peut être décelée par échographie anténatale (reins hyperéchogènes ou dysplasie kystique bilatérale), ou dans l’enfance. À l’âge adulte, il s’agit d’une néphropathie tubulo-interstitielle chronique, avec perte lente de fonction rénale (−2 mL/min par an), et des kystes corticaux peu nombreux, des anomalies pyélocalicielles ou un rein unique. Une hypomagnésémie et une hypokaliémie par fuite rénale sont fréquentes. Plus rarement, un syndrome de Fanconi ou un cancer chromophobe du rein est possible. Ce dernier justifie un dépistage échographique régulier. L’atteinte extrarénale concerne le pancréas (diabète MODY-5, insuffisance ou atrophie pancréatique), le foie (anomalies fluctuantes des tests hépatiques) et l’appareil génital (utérus bicorne chez la femme, infertilité par agénésie déférentielle chez l’homme). La fréquence d’un retard mental modéré semble accrue. L’hétérogénéité phénotypique intrafamiliale est notable. Au stade terminal de l’insuffisance rénale une transplantation est possible, ou une transplantation rein–pancréas en cas de diabète associé. Inconnue il y a une décennie, la néphropathie liée à HNF1B vient en fréquence au second rang des maladies rénales génétiques à transmission dominante. Les informations colligées permettent désormais une prise en charge appropriée, incluant un conseil génétique précis.

HNF1B encodes for a transcription factor involved in the early development of the kidney, pancreas, liver and genital tract. Mutations in HNF1B are dominantly inherited and consist of whole-gene deletion, or small mutation. De novo mutation occurs in half of tested kindreds. HNF1B-related disease combines renal and non-renal manifestations. Renal involvement is heterogeneous and may escape early recognition. During fetal life and childhood, it mostly consists of hyperechogenic kidneys or bilateral renal cystic hypodysplasia. The adult phenotype encompasses tubulointerstitial profile at presentation and slowly progressive renal decline (−2 ml/min/year). Renal involvement includes renal cysts (mostly few cortical cysts), a solitary kidney, pelvi-caliceal abnormalities, hypokalemia and hypomagnesemia related to tubular leak, and more rarely, Fanconi syndrome and chromophobe renal carcinoma. The latter warrants ultrasound screening. Extrarenal phenotype consists of diabetes mellitus (MODY-5), exocrine pancreas failure and pancreas atrophy; fluctuation liver tests abnormalities; diverse genital tract abnormalities in females or infertility in males; and mild mental retardation in rare individuals. Phenotype heterogeneity within families is striking. Individuals progressing to end-stage renal disease are eligible for kidney transplantation (or combined pancreas and kidney transplantation for diabetic individuals). While HNF1B disease was still unknown one decade ago, it has emerged as the second most prevalent dominantly inherited kidney disease. Data available pave the way for early recognition and improved specific management, including genetic counselling.