Prions: A model of conformational disease?

The discovery that a protein could mimic viral and bacterial pathogens around 1980 by Stanley Prusiner was unexpected. Evidence shows now that Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders are caused by prions. Prions and, for example neurodegeneratives diseases, arise from the same general disease mechanism. In each, there is abnormal unfolding and then aggregation of proteins. The protein conformational changes associated with the pathogenesis of protein misfolding disorders produce β sheet rich oligomers that are partially resistant to proteolysis and have a high tendency to form amyloid-like aggregates. It is important to distinguish between prions and amyloids: prions need not to polymerize into amyloid fibrils and can undergo self-propagation as oligomers. The prion diseases are characterized by the conformational conversion of PrPc to PrPsc, the fundamental even underlying prion diseases. Despite the obvious differences between prions and conventional infectious microorganisms, prions fulfill the Koch's postulates. Meaningful treatments are likely to require cocktails of drugs that interfere with the conversion of precursor into prions and enhance the clearance of prions; such an approach may find application in the more common degenerative diseases.

RésuméLa mise en évidence qu’une protéine pouvait avoir un caractère infectieux dans le début des années 1980 par Stanley Prusiner était novatrice et tout à fait inattendu. Le terme de prion fut proposé ; il est maintenant admis que, notamment, la maladie de Creutzfeldt Jacob est due à une protéine prion. Le mécanisme commun des maladies dégénératives impliquant l’accumulation de protéines pathologiques fait intervenir un défaut de repliement de ces dernières, on parle alors de maladies conformationnelles. Ces protéines pathologiques sont riches en feuillet β et peuvent former dans certaines circonstances des fibrilles amyloïdes ; uniquement 10 % des maladies humaines à prions forment ces dépôts amyloïdes, loin de l’équilibre. Les maladies à prions résultent d’un changement conformationnel d’une protéine cellulaire PrPc en une protéine pathologique PrPsc. Cette protéine infectieuse remplit les postulats de Koch de manière analogue à un agent microbien. Il n’existe pas de traitement à l’heure actuelle pour les maladies à prions même si la piste structurale, c’est-à-dire inhiber le changement de conformation et l’accumulation de protéines pathologiques reste séduisante.