A mitochondrial implication in a Tunisian patient with Friedreich's ataxia-like

Genes encoding the DNA helicase TWINKLE (C10orf2) or the two subunits of mtDNA polymerase γ (POLγ) (POLG1 and POLG2) have a direct effect on the mitochondrial DNA replication machinery and were reported in many mitochondrial disorders. Friedreich's ataxia (FRDA) is the common cause of ataxia often associated with the expansion of a GAA repeat in intron 1 of the frataxin gene (FXN). Mitochondrial DNA could be considered as a candidate modifier factor for FRDA disease, since mitochondrial oxidative stress is thought to be involved in the pathogenesis of this disease. We screened the FXN, POLG1 and C10orf2 genes in a Tunisian patient with clinical features of Friedreich's ataxia-like. The results showed the absence of the expansion of a GAA triplet repeat in intron 1 of the FXN gene. Besides, the sequencing of all the exons and their flanking regions of the FXN, POLG1 and C10orf2 genes revealed the presence of intronic polymorphisms. In addition, screening of the mtDNA revealed the presence of several mitochondrial known variations and the absence of mitochondrial deletions in this patient. The detected m.16187C>T and the m.16189T>C change the order of the homopolymeric tract of cytosines between 16184 and 16193 in the mitochondrial D-loop and could lead to a mitochondrial dysfunction by inhibiting replication and affecting protein involved in the replication process of the mtDNA which could be responsible for the clinical features of Friedreich ataxia observed in the studied patient.

RésuméLes gènes codant pour l’ADN hélicase TWINKLE (C10orf2) ou les deux sous-unités de la polymérase γ de l’ADNmt (POLγ) (POLG1 et POLG2) ont un effet direct sur la machinerie de réplication de l’ADN mitochondrial et ont été associés à de nombreuses maladies mitochondriales. L’ataxie de Friedreich (FRDA) est la cause la plus fréquente de l’ataxie souvent associée à l’expansion d’une répétition GAA au niveau de l’intron 1 du gène de la frataxine (FXN). L’ADN mitochondrial pourrait être considéré comme un facteur modificateur de l’ataxie de Friedreich, puisque le stress oxydatif mitochondrial est impliqué dans la pathogenèse de cette maladie. Nous avons étudié les gènes FXN, POLG1 et C10orf2 chez un patient Tunisien présentant les signes cliniques de l’ataxie de Friedreich-like. Les résultats retrouvés ont montré l’absence de l’expansion du triplet GAA au niveau de l’intron 1 du gène FXN. Par ailleurs, le séquençage de tous les exons et les régions flanquantes des gènes FXN, POLG1 et C10orf2 a révélé la présence de polymorphismes introniques. En outre, l’étude de l’ADN mitochondrial a révélé la présence de plusieurs variations mitochondriales connues mais l’absence de délétions mitochondriales chez ce patient. Les variations m.16187C>T et m.16189T> C les cytosines entre les nucléoties 16184 et 16193 au niveau de la D-loop mitochondriale et pourrait conduire à un dysfonctionnement mitochondrial par inhibition des protéines impliquées dans le processus de réplication de l’ADN mitochondrial, ce qui pourrait être responsable de l’atteinte observée chez le patient étudié.