Advanced glycation endproducts (AGEs): pharmacological inhibition in diabetes

AGE inhibitors may act by various mechanisms at different steps of advanced glycation endproduct (AGE) formation (depending on oxidative stress and/or carbonyl stress) and AGE-mediated damage: trapping of reactive dicarbonyl species; antioxidant activity by transition metal chelation; other antioxidant activity including free radical scavenging; AGE cross-link breaking; AGE receptor (RAGE) blocking; RAGE signaling blocking; glycemia reduction by anti-diabetic therapy; aldose reductase inhibition; shunting of trioses-P towards the pentose-P pathway by transketolase activation. Most of the inhibitors have several sites of action. Practically one can distinguish drugs specifically developed as AGE inhibitors or AGE breakers; RAGE and receptor signaling blockers; other therapeutic compounds which were found subsequently to possess also AGE inhibitor activity, including dietary antioxidants. Encouraging results obtained in studies of various AGE inhibitors, conducted in vitro and in diabetic animals, are summarized in this review. However most of the clinical trials have been more or less disappointing, in part because of side effects; the long-term therapeutic interest of the most recently developed AGE inhibitors or breakers remains to be demonstrated in diabetes.

RésuméLes inhibiteurs d'AGE peuvent agir par divers mécanismes aux différentes étapes de formation des AGE (liées au stress oxydant et/ou au stress carbonylé) et de leur effets biologiques : capture des intermédiaires dicarbonylés réactifs ; activité antioxydante par chélation de métaux de transition ; autre activité antioxydante, y compris le piégeage des radicaux libres ; clivage des liaisons croisées des AGE ; inhibition des récepteurs des AGE (RAGE) ; blocage des voies de signalisation des RAGE ; réduction de la glycémie par les antidiabetiques ; inhibition de l'aldose réductase ; court-circuitage des trioses-P vers la voie des pentoses-P par activation de la transcétolase. La plupart des inhibiteurs des AGE ont plusieurs sites d'action. En pratique on peut distinguer les drogues développées spécifiquement comme inhibiteurs d'AGE ou cliveurs d'AGE ; les inhibiteurs du RAGE et de ses voies de signalisation ; d'autres composés utilisés en thérapeutique et qui se sont révélés posséder également des propriétés inhibitrices des AGE, auxquelles on peut rattacher des antioxydants naturels alimentaires. Cette revue présente les résultats obtenus in vitro et chez l'animal diabétique qui montrent l'intérêt potentiel des inhibiteurs d'AGE. Cependant, la plupart des essais cliniques ont été plus ou moins décevants, en partie à cause d'effets secondaires ; l'intérêt thérapeutique à long terme des inhibiteurs ou des cliveurs d'AGE les plus récents reste encore à établir.