Les déficits congénitaux en protéine S ; difficultés diagnostiques

RésuméLa protéine S (PS) est un inhibiteur physiologique de la coagulation et son rôle de cofacteur de la protéine C activée (PCa) dans l’inhibition des facteurs Va et VIIIa est bien établi. La PS se lie pour environ 60 % à une protéine du système du complément, la C4bBP, et seule la fraction libre joue le rôle de cofacteur de la PCa. Le diagnostic des déficits congénitaux en PS repose sur le dosage par méthode immunologique de la PS libre, de la PS totale et un dosage fonctionnel de l’activité cofacteur de la PCa. Toutefois, il a été démontré une action anticoagulante directe de la PS libre, indépendante de la PCa, à différents niveaux de la coagulation. La fraction liée à la C4bBP aurait aussi une action anticoagulante. Les dosages fonctionnels disponibles actuellement ne reflètent probablement qu’une des actions anticoagulantes de la PS. De plus, ils peuvent subir des interférences (lupus anticoagulant, facteur V Leiden, excès de facteur VIII…) faussant les résultats. Les dosages immunologiques semblent plus fiables, même si de rares cas de déficits qualitatifs peuvent être méconnus. Le diagnostic d’un déficit n’est pas toujours facile, car il y a un chevauchement entre les zones normale et pathologique, et sa nature congénitale repose surtout sur l’enquête familiale, car les causes de déficits acquis parfois persistants sont nombreuses (atteinte hépatique, avitaminoses K, traitement hormonaux chez la femme, déficit auto-immuns en PS). La recherche d’anomalies moléculaires n’est pas de pratique courante, car environ 200 mutations différentes ont été rapportées. Il est recommandé actuellement de doser en première intention la PS libre, si possible en association avec la PS activité cofacteur de la PCa.

Protein S is a physiologic inhibitor of coagulation acting as a cofactor of activated protein C (APC) that inhibits factor Va and VIII. Approximately 60% of PS is bound to C4bBP, a protein of the complement system and only the free PS has a cofactor PCa role. Congenital PS deficiencies are diagnosed by immunologic dosage of free and total PS and functional assay evaluating APC cofactor activity. However, it has been demonstrated a direct anticoagulant activity of free PS, non-dependant of APC on the cascade coagulation and even PS bound to C4bBP seems to have anticoagulant properties. So, it appears that functional assays available estimate only a part of PS anticoagulant activities and, in addition, many interferences are reported with these tests (lupus anticoagulant, factor V Leiden, factor VIII excess…). Immunologic dosages are more reliable in spite of rare qualitative PS deficiencies that could be non-diagnosed. PS deficiencies are often difficult to diagnose because of an overlapping between normal and pathological values. Familial studies are necessary to prove the hereditary origin because there are several causes of acquired and sometimes persistent PS deficiencies (liver insufficiency, vitamin K absence, hormonal therapy in women, PS auto immune deficiency). About 200 different mutations were retrieved and, therefore, molecular studies are not of current practice. It is recommended currently to measure in first intention the free PS, if possible in association with PCa cofactor activity.