Phenotype in X chromosome rearrangements: pitfalls of X inactivation study

ObjectiveX inactivation pattern in X chromosome rearrangements usually favor the less unbalanced cells. It is correlated to a normal phenotype, small size or infertility. We studied the correlation between phenotype and X inactivation ratio in patients with X structural anomalies.Patients and methodsDuring the 1999–2005 period, 12 X chromosome rearrangements, including three prenatal cases, were diagnosed in the Laboratoire de Cytogénétique of Strasbourg. In seven cases, X inactivation ratio could be assessed by late replication or methylation assay.ResultsIn three of seven cases (del Xp, dup Xp, t(X;A)), X inactivation ratio and phenotype were consistent. The four other cases showed discrepancies between phenotype and X inactivation pattern: mental retardation and dysmorphism in a case of balanced X-autosome translocation, schizophrenia and autism in two cases of XX maleness and MLS syndrome (microphthalmia with linear skin defects) in a case of Xp(21.3-pter) deletion.ConclusionDiscrepancies between X inactivation ratio and phenotype are not rare and can be due to gene disruption, position effect, complex microrearrangements, variable pattern of X inactivation in different tissues or fortuitous association. In this context, the prognostic value of X inactivation study in prenatal diagnosis will be discussed.

RésuméObjectifDans les anomalies de structure du chromosome X, le patron d'inactivation de l'X favorise les cellules les moins déséquilibrées et est en général corrélé à un phénotype normal, une petite taille ou une infertilité. C'est pourquoi nous avons confronté le phénotype et le ratio d'inactivation de l'X chez les patients porteurs d'anomalies de structure homogènes du chromosome X.Patients et méthodesDurant la période allant de 1999 à 2005, 12 cas d'anomalies de structure du chromosome X ont été diagnostiquées dans le laboratoire de Cytogénétique de Strasbourg, dont 1/4 en période prénatale. Dans sept cas, l'inactivation de l'X a pu être déterminée, soit par étude de la réplication tardive, soit par étude de la méthylation aux loci HUMARA et FRAXA.RésultatsPour trois cas [del Xp, dup Xp, t(X ;A)], le phénotype et le ratio d'inactivation sont concordants. Pour les quatre autres cas, il existe une discordance entre le profil d'inactivation et le phénotype : un retard mental et une dysmorphie dans un cas de translocation X-autosome équilibrée, une schizophrénie et un autisme chez deux hommes XX et un syndrome MLS (Microphthalmia with linear skin defects) dans un cas de délétion del(X)(p21.3-pter).ConclusionLes discordances entre le profil d'inactivation et le phénotype ne sont pas rares et peuvent relever d'une pathologie du point de cassure, de remaniements complexes, d'une variabilité tissulaire du patron d'inactivation ou de pathologies surajoutées. La valeur pronostique de l'inactivation de l'X, en particulier en diagnostic prénatal, est discutée.