JAK2, the JAK2 V617F mutant and cytokine receptors

Recently, a unique recurrent somatic mutation was identified as a major molecular event in polycythemia vera, essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis. Expression of this mutant in cytokine-dependent hematopoietic cell lines induces autonomous growth. This effect is enhanced by overexpression of cytokine receptors, and can be inhibited by co-expression at higher levels of the wild type JAK2, which may compete for a limited pool of receptors. In JAK2-deficient cells, we showed that JAK2 V617F can transmit signals from ligand-activated TpoR or EpoR. Furthermore, the mutant JAK2 can be demonstrated to stimulate traffic of the EpoR. Thus, JAK2 V617F mutant must be able to interact via its intact FERM-SH2 domains with the cytosolic domains of cytokine receptors. A synergy between JAK2 V617F and insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) can be detected in cytokine-dependent cell proliferation. Once cells are rendered autonomous by expression of JAK2 V617F, IGF1 acquires the ability to activate the JAK-STAT pathway. Thus, expression of JAK2 V617F may explain the described hypersensitivity of PV erythroid progenitors to IGF1. The V617 is conserved in two other mammalian JAKs, JAK1 and Tyk2. The homologous mutants JAK1 V658F and Tyk2 V678F are also active in proliferation and transcriptional assays. Such mutants may be found in human cancers or autoimmune diseases. In contrast, the JAK3 M592F does not lead to activation of JAK3. Current hypotheses on how JAK2 V617F contributes to three myeloproliferative diseases, and which other events may favor one disease versus another, are discussed.

RésuméUne mutation somatique unique et récurrente de la tyrosine kinase JAK2 a récemment été identifiée comme un événement majeur dans la polyglobulie de Vaquez (PV), la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primitive. L'expression de ce mutant dans une lignée cellulaire dépendante des cytokines est capable d'induire une prolifération spontanée. Cet effet est amplifié par l'hyperexpression des récepteurs de cytokines et à l'inverse inhibé par la coexpression, à des niveaux plus élevés, de la forme sauvage de JAK2, peut-être par un effet compétitif par rapport à un nombre limité de récepteurs. Dans une lignée cellulaire n'exprimant pas JAK2, nous avons montré que le mutant V617F JAK2 était capable de transmettre le signal à partir des récepteurs de la thrombopoïétine (Tpo-R) et de l'érythropoïétine (Epo-R). De plus, ce mutant peut influencer l'adressage de l'Epo-R. Il semble donc que ce mutant soit capable d'interagir avec le domaine intracellulaire de ces récepteurs via son domaine FERM-SH2 qui est intact. Nous avons également observé une synergie entre V617F JAK2 et le récepteur de l'Insulin-like growth factor 1 (IGF1-R) pour la prolifération cellulaire dépendante des cytokines. En effet, IGF1 devient capable d'activer la voie JAK–STAT dans des cellules rendues autonomes par l'expression de V617F JAK2. Cela pourrait donc expliquer l'hypersensibilité des progéniteurs érythroïdes décrite dans la PV. La valine 617 est conservée dans deux autres JAK chez les mammifères, JAK1 et Tyk2. Deux mutants homologues, V658F JAK1 et V618F Tyk2, ont également une activité proliférative et transcriptionelle. De tels mutants peuvent être trouvés dans des tumeurs humaines ou des maladies auto-immunes. En revanche, la mutation M592F de JAK3 ne conduit pas à une activation de JAK3. Les hypothèses expliquant comment une mutation unique de JAK2 peut conduire à trois maladies, et quels autres événements pourraient favoriser un phénotype plutôt qu'un autre, sont discutées.