Inflammasome et interleukine 1

RésuméL'immunité innée, qui correspond à la première ligne de défense du système immunitaire, met en jeu des récepteurs capables de détecter des ligands pathogènes et des signaux de stress. Parmi ceux-ci, les « NOD-like receptors » (NLR) sont des protéines intracellulaires jouant un rôle déterminant dans le déclenchement de la réponse inflammatoire. Les protéines NLR entrent dans la composition de complexes multiprotéiques, appelés inflammasomes, qui comprennent le plus souvent une protéine adaptatrice appelée ASC et la caspase 1. L'activation de l'inflammasome par différents stimulus conduit au clivage protéolytique de la pro-caspase 1 en caspase 1, celle-ci induisant à son tour la maturation de la pro-interleukine 1β (pro-IL1β) en IL1β. L'IL1β est une cytokine pro-inflammatoire majeure induisant l'expression de nombreux gènes de l'inflammation et agissant sur de nombreux organes cibles. Des mutations des gènes NLR ont été impliquées dans plusieurs maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. Ainsi, les mutations du gène NLRP3, associées à trois maladies auto-inflammatoires de transmission mendélienne appelées cryopyrinopathies, conduisent à une auto-activation de l'inflammasome. Les cellules myélo-monocytaires de ces patients sécrètent des taux anormalement élevés d'IL1β et les traitements anti-IL1 ont démontré leur efficacité chez de nombreux patients. Les mécanismes à l'origine de l'augmentation d'IL1β observée dans les autres maladies auto-inflammatoires restent à déterminer, de même que le rôle in vivo propre à chaque inflammasome. Les avancées dans ce domaine devraient permettre d'améliorer encore la prise en charge de ces patients.

The innate immune system, which corresponds to the first line of defense against microorganisms, brings into play cell surface and intracellular sensors that detect pathogen ligands and danger signals. Among them, NOD-like receptors (NLRs) are intracellular proteins involved in inflammatory signaling pathways. NLRs are part of multiprotein complexes, called inflammasomes, which usually bring into play a NLR, an adaptor protein called ASC, and the pro-inflammatory caspase 1 protein. The activation of inflammasome by different stimuli triggers the proteolytic cleavage of pro-caspase 1 into active caspase 1, which, in turn, converts pro-interleukin 1β (pro-IL1β) into the mature IL1β. IL1β plays a crucial role in systemic inflammation due to its ability to induce the expression of a large panel of pro-inflammatory genes and to act on various target organs. Mutations in NLR genes are responsible for several autoinflammatory and/or autoimmune disorders. For example, mutations in NLRP3, which are responsible for three Mendelian autoinflammatory disorders called cryopyrinopathies, lead to inflammasome autoactivation. Peripheral blood mononuclear cells from patients carrying NLRP3 mutations secrete high levels of IL1β; in many patients presenting with autoinflammatory disorders, blocking IL1 activity by anti-IL1 therapy significantly improves their manifestations. The mechanisms leading to IL1β hypersecretion in other autoinflammatory disorders remain to be identified, as is the case for the role of each inflammasome in vivo. Better knowledge in this field should also contribute to the development of new anti-inflammatory treatments.