Syndromes of thyroid hormone resistance

La résistance à l'hormone thyroïdienne (RTH) est une maladie autosome dominante caractérisée par un goitre et un taux anormalement élevé d'hormones thyroïdiennes libres circulantes en présence de concentrations plasmatiques mesurables de TSH. Environ 80 p. 100 des patients atteints de RTH ont une mutation du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (TRß). Ces mutations se situent au niveau de trois « points chauds » du domaine de liaison de T3 au récepteur. Sur la cartographie des résidus homologues de la structure cristalline du TR, ces sites de mutation avoisinent la poche de liaison T3. En conséquence, la majorité des mutations TRß bloquent le couplage de l'hormone au récepteur et interfèrent avec le ou les mécanisme(s) de libération du corépresseur et corrélativement le recrutement de coactivateurs. Le remaniement de la structure de la chromatine ne peut se faire au cours de l'acétylation de l'histone, ce qui perturbe sévèrement l'activité de transcription du récepteur mutant des gènes à la régulation positive et négative. L'absence d'interaction avec les coactivateurs serait un autre mécanisme des effets négatifs dominants du TRß mutant sur l'activité de transcription du récepteur normal.