Gene therapy for mitochondrial diseases: Leber Hereditary Optic Neuropathy as the first candidate for a clinical trial

Mitochondrial disorders cannot be ignored anymore in most medical disciplines; indeed their minimum estimated prevalence is superior to 1 in 5000 births. Despite the progress made in the last 25 years on the identification of gene mutations causing mitochondrial pathologies, only slow progress was made towards their effective treatments. Ocular involvement is a frequent feature in mitochondrial diseases and corresponds to severe and irreversible visual handicap due to retinal neuron loss and optic atrophy. Interestingly, three clinical trials for Leber Congenital Amaurosis due to RPE65 mutations are ongoing since 2007. Overall, the feasibility and safety of ocular Adeno-Associated Virus delivery in adult and younger patients and consistent visual function improvements have been demonstrated. The success of gene-replacement therapy for RPE65 opens the way for the development of similar approaches for a broad range of eye disorders, including those with mitochondrial etiology such as Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON).

RésuméLes dysfonctions mitochondriales, avec une prévalence d’une naissance sur 5000, occupent une place incontournable dans de nombreux domaines de la pathologie humaine. Malgré les progrès réalisés depuis 25 ans, beaucoup reste à faire pour traiter ces affections. Des handicaps visuels sévères liés à des dysfonctions mitochondriales sont fréquents et sont dus à la perte des neurones rétiniens et à l’atrophie du nerf optique. Depuis 2007, trois essais cliniques de thérapie génique ont été développés dans le cadre de l’amaurose congénitale de Leber due à des mutations du gène RPE65. Ainsi, les essais qui impliquent tous des vecteurs de type adéno-associé s’avèrent, à ce jour, très prometteurs, tant sur le plan de la tolérance que sur l’efficacité chez des patients adultes et jeunes. Ces premiers succès ouvrent la voie au développement d’approches similaires pour d’autres pathologies oculaires, y compris celles présentant une étiologie mitochondriale comme la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL).