PPARβ/δ atenúa la respuesta inflamatoria inducida por lípidos en el corazón a través de un mecanismo de transrepresión por antagonismo de receptores

ResumenIntroducciónEl consumo de dietas ricas en grasas se relaciona con alteraciones cardíacas caracterizadas por un proceso inflamatorio de baja intensidad mediado por NF-κB. PPARβ/δ ha sido propuesto como potencial diana terapéutica para paliar el proceso inflamatorio asociado a alteraciones cardiovasculares. Sin embargo, se desconoce la implicación de este receptor en la respuesta inflamatoria inducida por lípidos en el corazón.MétodosSe determinó el perfil inflamatorio en el corazón de ratones alimentados con dieta rica en grasas en presencia o ausencia del activador de PPARβ/δ GW501516, en el corazón de ratones knockout PPARβ/δ, y en células cardíacas humanas AC16 estimuladas con palmitato, en presencia o ausencia de GW501516 y del antagonista de PPARβ/δ GSK0660.ResultadosEl tratamiento con GW501516 disminuyó la expresión de IL-6, MCP-1 o TNF-α, así como la actividad de unión al ADN de NF-κB en el corazón de ratones tratados con dieta grasa. Además, el corazón de ratones knockout PPARβ/δ presentaba niveles aumentados de expresión de IL-6 y MCP-1, así como una mayor actividad de unión al ADN de NF-κB. En células AC16, el tratamiento con GW501516 disminuyó la expresión de TNF-α y MCP-1, así como el aumento de actividad de unión al ADN de NF-κB inducidos por palmitato. La administración de GW501516 a estas células incrementó la interacción entre PPARβ/δ y la subunidad p65 de NF-κB, y este cambio fue revertido por el antagonista de PPARβ/δ GSK0660.ConclusionesLa activación de PPARβ/δ reduce la inflamación inducida por lípidos en células cardíacas a través de un mecanismo que implica la interacción física entre PPARβ/δ y p65.

IntroductionHigh-fat diet intake is associated with cardiac disorders characterised by a low-grade inflammatory process which involves NF-κB activation. PPARβ/δ has been proposed as a potential therapeutic target to mitigate the inflammatory process related to cardiovascular disorders. However, the involvement of this receptor in lipid-induced inflammatory response in the heart is not yet known.MethodsThe inflammatory profile was determined in hearts using mice fed with a high-fat diet (HFD) in the presence or absence of the PPARβ/δ agonist GW501516, in hearts from knockout PPARβ/δ mice, and in palmitate-exposed human cardiac AC16 cells in the presence or absence of GW501516 and the PPARβ/δ antagonist GSK0660.ResultsGW501516 treatment reduced the induction in the cardiac expression of IL-6, MCP-1 and TNF-α, as well as the increase in DNA-binding NF-κB activity, in mice fed the HFD. Furthermore, hearts from knockout PPARβ/δ mice exhibited increased IL-6 and MCP-1 levels, as well as higher NF-κB DNA-binding activity. In AC16 cells, GW501516 treatment reduced the expression of TNF-α and MCP-1, as well as the increase in NF-κB DNA-binding activity caused by palmitate. GW501516 addition to these cells increased the interaction between PPARβ/δ and the p65 subunit of NF-κB, whereas it was prevented in the presence of the PPARβ/δ antagonist GSK0660.ConclusionsPPARβ/δ activation reduces lipid-induced inflammation in cardiac cells through a mechanism involving the physical interaction between PPARβ/δ and p65.