Glycation and RAGE: Common Links in the Pathogenesis of Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes

ABSTRACTExperimental evidence is mounting to link the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) to the pathogenesis of complications in diabetes. The multiligand nature of RAGE, a defining property of this receptor, has led to the elucidation that hyperglycemia-stimulated cellular activation ensues, not only consequent to the formation of advanced glycation endproducts (AGEs), which signal through RAGE, but also via the recruitment and activation of inflammatory cells to AGE-laden tissues in diabetes. Such activated inflammatory cells may release the proinflammatory ligands of RAGE—S100/calgranulins and high mobility group box-1 —thereby contributing to the initiation and amplification of perturbation in both micro-and macrovascular tissues in diabetes. Strong support for the role of RAGE in the pathogenesis of diabetes-related complications has been shown by antagonizing the ligand-RAGE axis in animal models, and, as well, by testing the impact of RAGE deletion in diabetic mice. This review summarizes current strategies by which RAGE antagonism has been tested in animal models and highlights results of recent studies in which homozygous RAGE-null models are protected, at least in part, from the adverse consequences of diabetes.Taken together, these findings suggest that RAGE antagonism may be a novel approach to the treatment of diabetic complications.

RÉSUMÉIl existe de plus en plus de données expérimentales liant les récepteurs des produits terminaux avancés de glycation (RPTAG) à la pathogenèse des complications du diabète. Les RPTAG étant multiligands, propriété déterminante de ces récepteurs, on a compris qu'il s'ensuit une activation cellulaire déclenchée par l'hyperglycémie, non seulement par suite de la formation de produits terminaux avancés de glycation (PTAG), qui donnent le signal par l'entremise des RPTAG, mais aussi par le recrutement et l'activation des cellules inflammatoires dans les tissus chargés de PTAG en raison du diabète. Ces cellules inflammatoires activées peuvent libérer les ligands proinflammatoires des RPTAG — S100/calgranulines et protéine HMGB1 (high mobility group box-1) — ce qui contribue au déclenchement et à l'amplification de la perturbation des tissus microet macrovasculaires en présence de diabète. Le rôle des RPTAG dans la pathogenèse des complications diabétiques a été démontré en bloquant l'axe ligand-RPTAG dans des modèles animaux et aussi en testant l'effet de la suppression des RPTAG chez des souris diabétiques. Ce compte rendu résume les stratégies actuelles utilisées pour évaluer l'antagonisme des RPTAG dans des modèles animaux et donne les résultats d'études récentes au cours desquelles des modèles sans RPTAG homozygotes sont protégés, du moins en partie, des conséquences du diabète. Ensemble, ces résultats semblent indiquer que l'antagonisme des RPTAG pourrait être un mode d'approche novateur du traitement des complications diabétiques.