Harnessing the incretin system beyond glucose control: Potential cardiovascular benefits of GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes

The management of type 2 diabetes continues to evolve as new data emerge. Although glycaemic control is still important, other risk factors – such as hypertension, dyslipidaemia and obesity – must also be addressed in order to reduce the long-term risks of cardiovascular complications and mortality. In this context, targeting the incretin system, and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in particular, has generated much interest. GLP-1 is released from the gut in response to food ingestion and plays a crucial role in glucose homeostasis. GLP-1 receptors are expressed in the heart and vasculature, prompting evaluation of their physiological role and pharmacological stimulation, both in healthy and disease states. These studies indicate that GLP-1 and GLP-1-based therapies appear to have direct, beneficial effects on the cardiovascular system, in addition to their glucose-lowering properties, such as modulation of blood pressure, endothelial function, and myocardial contractility. Intriguingly, some of these effects appear to be independent of GLP-1 receptor signalling. Data from clinical studies of the GLP-1 receptor agonists, exenatide and liraglutide on cardiovascular risk factors, in patients with type 2 diabetes are also promising and the results from prospective studies to assess cardiovascular outcomes are eagerly awaited.

RésuméLa prise en charge du diabète de type 2 (DT2) a évolué avec l’arrivée des nouvelles classes d’antidiabétiques. Bien que le contrôle glycémique demeure important, les autres facteurs de risque cardiovasculaires tels que l’hypertension artérielle, la dyslipidémie et l’obésité doivent être également pris en compte. Le système incrétine et notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) a émergé ces dernières années comme une nouvelle cible pour le traitement du DT2. Le GLP-1 est sécrété par l’intestin en réponse aux repas et stimule la sécrétion d’insuline de manière glucose-dépendante. Outre les îlots de Langerhans, les récepteurs du GLP-1 sont aussi exprimés dans la paroi vasculaire et le cœur, ce qui suggère la possibilité de l’existence d’une action cardiovasculaire directe du GLP-1. Des études ont démontré que le GLP-1 endogène ou les agonistes du récepteur du GLP-1 (exenatide ou liraglutide) exerçaient plusieurs effets bénéfiques directement au niveau cardiovasculaire, comme une diminution de la pression artérielle, une amélioration de la fonction endothéliale et de la contractilité du myocarde dans des situations d’ischémie. De façon surprenante, une partie de ces effets est indépendante de la voie de signalisation du récepteur du GLP-1 et semble impliquer la forme clivée inactive du GLP-1 (GLP-1 [9–36]). Les premières données cliniques qui concernent le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire dans le DT2 avec l’exenatide ou le liraglutide sont prometteuses et semblent valider l’hypothèse d’un bénéfice cardiovasculaire de cette nouvelle classe thérapeutique. Néanmoins, il faut encore attendre les résultats des études de morbi-mortalité cardiovasculaire actuellement en cours pour en avoir la confirmation définitive.