What is known, new and controversial about GLP-1? Minutes of the 1st European GLP-1 Club Meeting, Marseille, 28–29 May 2008

The first antidiabetic agent was a hormone—insulin—and ever since, all therapeutic strategies have been based on the synthesis of chemical compounds to bind its receptors or transcription factors, or to trigger its intracellular mechanisms. Eighty years on, new therapeutic molecules are available for the treatment of diabetes and, again, are based on a hormone—glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Whereas the theoretical benefit of insulin is based on normalization of functional physiology, therapeutic strategies based on GLP-1 aim to increase the circulating concentration of a natural component—the hormone GLP-1. There are two strategies for increasing GLP-1 plasma concentrations: replace the hormone with a long-acting analogue or molecule with a longer half-life; and prevent its degradation by inhibiting its natural protease, dipeptidyl peptidase IV (DPPIV). Although numerous clinical trials have been carried out and vast amounts of data are available, the mechanisms through which GLP-1-based therapy reduces blood glucose in diabetic patients remain unclear. Thus, it is essential to ask the right questions and to design appropriate clinical trials and experiments to increase our understanding of the mode of action of GLP-1-based therapy. For this reason, in the spring of 2008, expert scientists and clinicians in the field of GLP-1 got together for an intensive debate on the subject at the first meeting of the European Club for the study of GLP-1, held in Marseille. The subject of the round table discussions was: what is known, new and controversial about GLP-1? During these discussions, numerous facts and controversies were reevaluated, and revealed that several long-held, dogmatic beliefs have never been fully and scientifically established. These points are detailed here in these minutes of the landmark meeting.

RésuméLe premier traitement du diabète était une hormone : l’insuline. Depuis, tous les antidiabétiques étaient dérivés de composés chimiques dirigés contre des récepteurs, des facteurs de transcription ou d’autres mécanismes intracellulaires. Quatre-vingt années plus tard, diverses molécules sont disponibles en thérapeutique et sont fondées une nouvelle fois sur une hormone intestinale, le GLP-1. Comme pour l’insuline, l’avantage conceptuel est fondé sur la normalisation des fonctions physiologiques contrôlées par cette hormone. Pour augmenter la concentration plasmatique de GLP-1, il existe deux stratégies. Dans la première, une forme stable de l’hormone est utilisée par voie injectable. Pour la seconde, un produit pharmacologique inhibe l’enzyme de dégradation du GLP-1, la dipeptidyl peptidase IV (DPPIV). Bien que de nombreux essais cliniques aient été réalisés et de nombreuses données expérimentales soient disponibles, les mécanismes qui permettent à ces deux stratégies de corriger le diabète ne sont pas intimement démontrés. Ainsi, il est clairement nécessaire de définir les questions précises qui concernent les domaines d’incompréhension, de proposer des essais cliniques adéquats et des protocoles expérimentaux qui ciblent les mécanismes associés aux effets hypoglycémiants des molécules fondées sur le concept du GLP-1. Ainsi, au printemps 2008, des scientifiques et cliniciens experts dans le domaine du GLP-1 se sont rencontrés pour débattre intensément de ces questions et proposer de nouvelles approches. Ces premières rencontres du Club européen pour l’étude du GLP-1 se sont tenues à Marseille. Des tables rondes ont été organisées autour d’une question : que sait-on ? Que doit-on savoir ? Quels sont les éléments de controverse ? Puis, des questions précises ont été discutées et animées par un expert du domaine. Ainsi, de nombreux faits et controverses ont été discutés, ce qui a qui permis de constater que des dogmes largement répandus n’étaient pas parfaitement démontrés et, ainsi, étaient remis en question. Ces points sont l’objet de ces minutes.