From antiretroviral originator to generic drugs: Bioequivalence and pharmacovigilance

Antiretroviral drugs have been available in generic form in developing countries, which has expanded access to treatment; they have also become available in developed countries more recently.ObjectivesThe validation of generic drugs (GD) compared to originator drugs (OD) is mandatory to ensure that using generics will lead to a decreased cost of treatment.ResultsThe results were obtained by analyzing published data as well as European Medicines Agency recommendations.MethodThe GD should have the same qualitative and quantitative active principle formula, the same pharmaceutical forms, and the same criteria in terms of quality, effectiveness, and safety. This equivalence is based on bioequivalence rules: comparison of the concentration/time curves (AUC); Cmax and Tmax (90%), for which the confidence intervals in the range of 80–125% should be included. Naturally, that does not mean that the concentrations can vary from 80 to 125%: this would indicate unacceptable deviations. Conforming to these criteria allows substituting an OD by a GD. Adverse effects should not be different from those observed for the OD. Adverse effects observed when the GD is used must be notified, as is the case for the OD. Accountability is established according to 4 essential pieces of information: a prescriber, a patient, a drug, and an adverse effect. It is sometimes difficult to identify the provider of the GD that has been delivered.ConclusionThe level of safety concerning effectiveness and tolerance required is identical for OD and GD, in Europe. Analyzing confirmed adverse effects and therapeutic failures is the only way to identify differences that could question a GD's effectiveness.

RésuméLes antirétroviraux sont génériqués dans les pays en développement, ce qui a permis un accès élargi au traitement et depuis peu, dans les pays développés.ObjectifLa validation des génériques par rapport aux « princeps » est indispensable pour que leur utilisation diminue les coûts de traitement.RésultatsAnalyse de la littérature médicale et recommandations de l’European Medical Agency (EMA).MéthodeLe générique doit démontrer une même composition qualitative et quantitative en principe actif, les mêmes formes pharmaceutiques, les mêmes garanties de fabrication et les mêmes critères de qualités, d’efficacité, de sécurité. Ceci repose sur la bio-équivalence : comparaison des courbes concentration/temps (ASC), Cmax et Tmax dont les intervalles de confiance (à 90 %) doivent être inclus dans une fourchette de 80–125 %. Ce ne sont pas les concentrations qui peuvent varier de 80 à 125 % ; ce qui serait des écarts inacceptables. La conformité à ces critères autorise la substitution d’un « princeps » vers un générique. Les effets indésirables (EI) ne doivent pas être différents par rapport au princeps. La déclaration des EI lors de l’usage du générique comme du princeps est impérative. « L’imputabilité » s’établit sur 4 informations indispensables : un prescripteur, un malade, un médicament et un EI. Il est parfois difficile d’identifier le distributeur du générique.ConclusionEn Europe, le niveau de sécurité d’efficacité et tolérance est conforme au princeps. Ce n’est que par l’analyse des effets indésirables validés et des échecs thérapeutiques que des différences pourraient mettre en cause un générique.