Azole resistant Aspergillus fumigatus: An emerging problem

Azole resistance has appeared recently in Aspergillus fumigatus and increased dangerously in the last decade. The main resistance mechanism is a point mutation of CYP51A, the gene encoding 14α-sterol demethylase, the target enzyme of azole antifungal drugs. This mutation can induce resistance to itraconazole alone or multi-azole resistance. CYP51A mutation can occur in two cases. The first usually concerns patients receiving long-term azole therapy, most of the time for chronic aspergillosis, and involves a wide range of mutations. The second is due to the use of azole fungicides in agriculture. The latter favors a single mutagenesis event: a substitution of leucine for histidine at codon 98 and the tandem repeat of a 34-base pair tandem sequence in the CYP51A gene promoter region. This confers cross-resistance to all azole antifungal drugs. This emerging and environmentally linked issue is of growing concern for the management of antifungal therapy. This mechanism of resistance was first described in the Netherlands and is now reported worldwide. It may have become the leading mechanism of azole resistance in A. fumigatus. Azoles are major agents for the treatment of aspergillosis, and the only oral antifungals. Infection with antifungal-resistant strains is correlated with treatment failure. This emerging phenomenon stresses the urgent need for new preventive strategies (controlled use of antifungals and azole prophylaxis), new diagnostic strategies (early detection of resistance), and new therapeutic strategies in the management of A. fumigatus infections.

RésuméLa résistance d’Aspergillus fumigatus aux azolés est apparue récemment et est en dangereuse augmentation depuis dix ans. Son principal mécanisme est lié à la mutation du gène CYP51A codant pour l’enzyme 14-α-déméthylase, cible des azolés. Celle-ci peut conduire à une résistance touchant l’itraconazole seul ou l’ensemble des molécules triazolées. Deux situations peuvent engendrer des mutations du gène CYP51A. La première apparaît classiquement chez le patient traité par azolés au long cours – le plus souvent pour une aspergillose chronique – et fait intervenir une grande variété de mutations. La seconde, émergente, est due à l’utilisation de fongicides azolés en agriculture et confère une résistance croisée à tous les azolés. Cette dernière repose sur la substitution d’une leucine par l’histidine au codon 98 du gène CYP51A, associée à la répétition en tandem d’une séquence de 34 paires de bases dans la région promotrice du gène (TR/L98H). Initialement décrit aux Pays-Bas, ce type de résistance diffuse maintenant à travers le monde et pourrait même être devenu, la principale source de résistance d’A. fumigatus aux azolés. Les azolés tiennent une place majeure dans le traitement des infections aspergillaires et représentent la seule classe utilisable par voie orale. Une infection à isolat résistant étant directement associée à l’échec thérapeutique, l’émergence de ce phénomène implique la mise en place de nouvelles stratégies à la fois préventives (maîtrise de l’utilisation des fongicides et des prophylaxies par azolés), diagnostiques (détection précoce de la résistance), et thérapeutiques dans la gestion des infections à A. fumigatus.