Pathophysiologie, épidémiologie, présentation clinique, diagnostic et options thérapeutiques dans la polykystose rénale autosomique dominante

RésuméLa polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) est la première cause génétique d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) dans le monde. Sa prévalence est estimée selon les études et les populations étudiées à un taux variant entre 1/1000 et 1/4000 naissances. Elle est responsable d’environ 6 à 8 % des cas incidents d’IRCT dans les pays développés. Elle est caractérisée par le développement d’innombrables kystes rénaux, associés à des manifestations extrarénales qui sont détaillées dans cette revue. Les diagnostics clinique, radiologique et génétique de cette maladie sont également discutés dans cet article. La PKAD est la conséquence d’une mutation du gène PKD1 dans 85 % des cas et de PKD2 dans 15 % des cas, gènes codant respectivement pour la polycystine-1 (PC-1) et la polycystine-2 (PC-2). Au niveau du cil primaire des cellules épithéliales rénales, PC-1 et PC-2 interagissent et forment un complexe qui régule de nombreuses voies de signalisation intracellulaire activées par l’inclinaison du cil induite par le flux luminal. Les flux de calcium intracellulaire et la voie de l’AMPc jouent un rôle central dans cette signalisation. C’est l’altération de ces voies de transduction qui conduit à la kystogenèse. La formation et la croissance des kystes sont secondaire à une dysfonction de la polarité cellulaire planaire, une prolifération anormale des cellules épithéliales, une sécrétion active et abondante du liquide kystique, et à une interaction aberrante entre les cellules épithéliales et les membranes basales modifiées. L’expansion progressive des kystes comprime et modifie le tissu normal, causant la perte de la fonctionnalité rénale. Jusqu’à présent, le traitement était symptomatique, cherchant à prévenir et traiter les complications de la maladie. Récemment, de nouveaux traitements plus spécifiques ciblent la croissance des kystes et pourraient ralentir la progression de la maladie. Les thérapeutiques diminuant la production d’AMPc telles que les antagonistes des récepteurs à la vasopressine ou les analogues de la somatostatine ont confirmé un effet bénéfique au cours d’essais cliniques chez l’homme. D’autres traitements ont montré un intérêt expérimental et seront disponibles dans un avenir proche. L’identification de marqueurs précoces révélant les patients à haut risque de progression (marqueurs cliniques, radiologiques et génétiques), ainsi que l’utilisation future de polythérapie synergique ciblant la croissance des kystes, permettront d’améliorer la prise en charge thérapeutique de la PKAD.

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the leading genetic cause of end-stage renal disease (ESRD) worldwide. Its prevalence is evaluated according to studies and population between 1/1000 and 1/4000 live births and it accounts for 6 to 8% of incident ESRD patients in developed countries. ADPKD is characterized by numerous cysts in both kidneys and various extrarenal manifestations that are detailed in this review. Clinico-radiological and genetic diagnosis are also discussed. Mutations in the PKD1 and PKD2 codifying for polycystin-1 (PC-1) and polycystin-2 (PC-2) are responsible for the 85 and 15% of ADPKD cases, respectively. In primary cilia of normal kidney epithelial cells, PC-1 and PC-2 interact forming a complex involved in flow- and cilia-dependant signalling pathways where intracellular calcium and cAMP play a central role. Alteration of these multiple signal transduction pathways leads to cystogenesis accompanied by dysregulated planar cell polarity, excessive cell proliferation and fluid secretion, and pathogenic interactions of epithelial cells with an abnormal extracellular matrix. The mass effect of expanding cyst is responsible for the decline in glomerular filtration rate that occurs late in the course of the disease. For many decades, the treatment for ADPKD aims to lessen the condition's symptoms, limit kidney damage, and prevent complications. Recently, the development of promising specific treatment raises the hope to slow the growth of cysts and delay the disease. Treatment strategies targeting cAMP signalling such as vasopressin receptor antagonists or somatostatin analogs have been tested successfully in clinical trials with relative safety. Newer treatments supported by preclinical trials will become available in the next future. Recognizing early markers of renal progression (clinical, imaging, and genetic markers) to identify high-risk patients and multidrug approaches with synergistic effects may provide new opportunities for the treatment of ADPKD.