Molecular pathogenesis of alpha-1-antitrypsin deficiency

L'alpha-1 antitrypsine (α1-AT) est le principal inhibiteur circulant des protéases. La mutation délétère de l'allèle Z de l'α1-AT (Glu342Lys) entraîne la formation de polymères ordonnés de la protéine qui sont séquestrés à l'intérieur du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces polymères forment des inclusions PAS (acide périodique de Schiff) positives qui sont associées à une cirrhose. Le déficit en α1-AT circulante prédispose les individus homozygotes pour l'allèle Z de l'α1-AT au développement précoce d'un emphysème pulmonaire. Dans ce manuscrit, nous passons en revue les bases moléculaires du déficit en α1-AT et montrons comment la compréhension de la maladie hépatique apporte de nouvelles perspectives aux modifications physio-pathologiques qui conduisent à l'emphysème associé. Le mécanisme sous-jacent au déficit en α1-AT permet de proposer un paradigme à un groupe plus important de pathologies que nous avons appelées les serpinopathies. Nous abordons également les stratégies de développement des nouvelles thérapies pour traiter le déficit en α1-AT. Cette revue porte sur notre compréhension de la biopathologie du déficit en α1-AT et illustre les possibilités thérapeutiques pouvant découler de notre compréhension des mécanismes fondamentaux de la maladie.