Pharmacogénétique et antivitamine K aujourd’hui : un débat ouvert

RésuméLes antivitamines K (AVK) représentent un problème majeur de santé publique du fait de leur large utilisation et d’une marge thérapeutique étroite pouvant conduire à des accidents hémorragiques graves. Leur maniement est rendu délicat par l’existence d’une grande variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. L’identification des facteurs, notamment génétiques, à l’origine de cette variabilité va permettre une meilleure utilisation des AVK avec plus de sécurité. En dehors des facteurs clinicobiologiques, démographiques et des interactions médicamenteuses, les facteurs génétiques expliquent une part importante de la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. Les polymorphismes de deux gènes, liés au métabolisme des AVK (le cytochrome P450 2C9 [CYP2C9]) et à leur cible pharmacologique (la vitamine K époxyde réductase, VKORC1), sont associés à une diminution des doses nécessaires pour atteindre l’équilibre thérapeutique et à un risque plus élevé de surdosage. À l’initiation du traitement, les individus porteurs de ces polymorphismes ont une réponse pharmacologique plus précoce qui s’accompagne d’une fréquence plus élevée de surdosage. Des mutations rares dans le gène VKORC1 expliquent des cas de résistance aux AVK. Des modèles prédictifs de la dose à l’équilibre intégrant les facteurs démographiques, physiopathologiques et génétiques ont été validés, mais l’intérêt de leur utilisation dans la prise en charge des malades reste à démontrer. Dans l’état actuel des connaissances, le génotypage des patients à fort risque hémorragique avant l’initiation d’un traitement ou dans les cas de surdosage précoce ou d’instabilité pourrait participer à la prévention du risque hémorragique lié aux AVK.

The use of vitamin K antagonists (VKA) is challenging because of their narrow therapeutic index and a high bleeding risk. These drugs are widely prescribed for the prophylaxis and treatment of many thrombo-embolic disorders. The management of patients with VKA represents a public health problem according to the high number of deaths and hospitalizations in relation to hemorrhagic complications. Monitoring is required because of the large inter-individual variability. The identification of factors, in particular genetic factors, influencing the response to VKA will improve the safety of VKA treatment. In addition to demographic, clinical, biological factors and drug interactions, genetic factors can explain a large part of the inter-individual variability. The main enzyme responsible for VKA metabolism is the hepatic cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Vitamin K epoxide reductase complex subunit I (VKORC1) is a key enzyme in the vitamin K cycle and is the pharmacological target of VKA. Genetic variations affecting both CYP2C9 and VKORC1 are associated with a significant decrease in the VKA dose requirement and an increased risk of bleeding. CYP2C9 and VKORC1 genotyping may identify a subgroup of patients with an early response at the induction of VKA therapy, potentially leading to a high bleeding risk. On the opposite, rare mutations in VKORC1 can explain high dose requirement and pharmacodynamic resistance. Genotyping CYP2C9 and VKORC1 variants before treatment initiation could allow the development of dosing protocols and the identification of patients at high risk of bleeding complications.