Mécanismes des interactions médicamenteuses d’origine pharmacocinétique

RésuméLes interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique sont définies par la modification du sort d’un médicament dans l’organisme (absorption, distribution, élimination) par un médicament associé. Les interactions pharmacocinétiques se traduisent par une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques du médicament. Ces modifications sont d’importance variable mais peuvent conduire dans les situations extrêmes à une contre-indication d’association. En termes de mécanismes, les interactions cinétiques mettent principalement en jeu les enzymes impliquées dans le métabolisme du médicament, les transporteurs qui déterminent le passage transcellulaire et les récepteurs nucléaires qui contrôlent l’expression des enzymes et des transporteurs. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’un médicament est liée à l’inhibition d’activité enzymatique et/ou de transport membranaire par un médicament associé qualifié d’inhibiteur. La diminution des concentrations plasmatiques reflète l’activation de récepteurs nucléaires par un médicament inducteur entraînant l’augmentation de l’expression des enzymes métaboliques et des transporteurs. Le processus d’inhibition est rapide (24–48 heures) alors que le processus d’induction est progressif (sept à dix jours pour obtenir l’effet maximal). Certains médicaments (ritonavir, rifampicine) sont à la fois inducteurs et inhibiteurs et peuvent conduire au cours du temps à des variations multiphasiques (augmentation, diminution des concentrations) du médicament associé.

Pharmacokinetic drug-drug interactions occur when a drug alters the disposition (absorption, distribution, elimination) of a coadministered agent. Pharmacokinetic interactions may result in the increase or the decrease of plasma drug concentrations. These modifications are variable in intensity but can lead to contraindications of the association. The mechanisms of pharmacokinetic interactions involve drug metabolizing enzymes, drug transporters and orphan nuclear receptors that regulate at the transcriptional level the expression of enzymes and transporters. The increase of drug plasma concentrations is generally related to the inhibition of enzymes and/or drug transport. The decrease of drug concentrations reflects the activation of orphan nuclear receptors by inducers that lead to the increase of the expression of enzymes and drug transporters. Inhibition of drug metabolism or transport is quite immediate (24–48 h) while induction is a slower process (7–10 days). Complex situations may be observed with drugs that are both inducers and inhibitors (rifampin, ritonavir). They can cause the decrease and the increase of the exposure of the combined agent depending on the duration of the association.