La fenêtre de mutation pour le couple « pneumocoque–fluoroquinolone ». Apport des modèles expérimentaux

RésuméLes résistances à bas niveau vis-à-vis des fluoroquinolones (FQ) restent rares en France parmi les pneumocoques. Cependant, ces résistances sont plus fréquentes chez les patients préalablement exposés à ces médicaments et des échecs cliniques ont été rapportés au cours d'infections respiratoires. Cette relative rareté actuelle impose d'explorer ces situations thérapeutiques difficiles en utilisant un modèle humanisé de pneumonie à pneumocoque ayant ces types de moindre sensibilité. Les résultats sont les suivants : 1) le traitement par ciprofloxacine d'une pneumonie induite par une souche sauvage s'associe à un échec thérapeutique dû à l'apparition rapide et importante de mutants résistants de type parC ; un traitement par lévofloxacine s'associe à une moindre réduction bactérienne (–4 log CFU/g) qu'avec la gatifloxacine ou la moxifloxacine –6 log CFU/g) ; 2) lorsque la pneumonie est induite par une souche avec efflux, un traitement par lévofloxacine est inefficace mais il n'y a pas de mutant, un traitement par gatifloxacine s'associe à l'apparition de mutants et, celui par moxifloxacine reste efficace ; 3) quand la pneumonie est induite par une souche sensible mais ayant initialement une mutation parC, un traitement humanisé par lévofloxacine ou gatifloxacine ou moxifloxacine est inefficace, dû à l'apparition de mutants résistants (mutation supplémentaire, gyrA). La mesure in vitro de la concentration de prévention de la mutation (CPM) permet de définir la fenêtre de mutation. Ces résultats montrent l'intérêt de reconnaître les patients à risque d'héberger ces souches ayant un bas niveau de résistance afin d'éviter l'échec thérapeutique et l'émergence de mutants résistants aux fluoroquinolones.

Low-level resistance to fluoroquinolones (in vitro susceptible but with topoisomerase mutation, parC) is currently rare among pneumococci in France. However, this resistance is more frequently observed in previously exposed patients and therapeutic failure has been reported. These issues were investigated by using a humanized model of experimental pneumonia induced by pneumococci exhibiting this low-level resistance profile. The results are as follows: 1) when the pneumonia is due to a wild type pneumococcus, humanized ciprofloxacin treatment is not effective because of resistant mutants with parC mutation; moreover, levoflaxin treatment is less bactericidal than gatiflo- or moxifloxacin (–4 vs –6 log CFU/g); 2) when an efflux strain is used, levo-treatment is not efficient but there are no mutants, a gatiflo-treatment is combined when mutants appear and moxiflo-treatment is effective; 3) when the pneumonia is induced with susceptible parC strains, treatment with either levo, or gati, or moxifloxacin is completely ineffective because resistant mutants appear (acquisition of another gyrA mutation). Measure of the mutation prevention concentration (MPC) allows anticipating these results since the mutation window can be determined. These results stress the necessity to identify patients with such pneumococcal strains in order to avoid therapeutic failure and the emergence of fluoroquinolone resistant mutants.