A genetic approach to stratification of risk for age-related macular degeneration a

The genetic determinants of age-related macular degeneration (AMD) are reviewed and a novel approach to risk determination based upon inherited genetic polymorphisms and smoking history is presented. Although AMD was long thought to have primarily an environmental etiology, genetic variation is now known to account for the majority of the disease risk, with variations in the genes of the complement pathways playing a prominent role. Independent and validated clinical studies have implicated the C3 gene and its regulator, complement factor H (1q31.1), complement component 2 (6q21.33), and complement factor B (6q21.33). Subtle variations in complement activity increase the risk of symptomatic macular inflammation with age. A second group of AMD-associated genetic markers may aggravate complement-mediated inflammation by permitting retinal oxidative damage. Variation within the chromosomal site (10q26) coding a mitochondrial-associated protein (age-related maculopathy susceptibility 2) and an independent variation within the mitochondrial genome itself (A4917G) suggest a contributing pathophysiological role of retinal oxidative stress. A genetic panel of disease-susceptibility markers and smoking history can identify a group of individuals with greater than 65% lifetime risk of AMD. The introduction of genetic marker testing into clinical practice may identify patients with early disease who may be aided by presymptomatic monitoring or inclusion into trials of newer prophylactic agents.

RésuméL’étude examine les déterminants de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et présente une nouvelle approche pour établir le risque à partir des polymorphismes génétiques héréditaires et des antécédents de tabagisme. Si l’on a longtemps pensé que l’étiologie de la DMLA était avant tout environnementale, on sait maintenant que la variation génétique explique en majorité le risque de maladie par la diversité des gènes des voies d’activation des compléments, qui y jouent un rôle de tout premier plan. Des études cliniques, indépendantes et validées, ont impliqué le gène C3 et son régulateur, le facteur complémentaire H (1q31.1), la composante complementaire 2 (6q21.33) et le facteur complémentaire B (6q21.33). De subtiles variations dans l’activité des compléments augmentent le risque d’inflammation maculaire symptomatique avec l’âge. Un deuxième groupe de marqueurs génétiques associés à la DMLA peut aggraver l’inflammation par la médiation des compléments qui permettent le dommage oxydatif de la rétine. La variation dans le site chromosomique (10q26), qui code une protéine associée aux mitochondries (susceptibilité de maculopathie 2 liée a l’âge), et une variation indépendante dans le génome mithocondrial lui-même (A49I7G) suggèrent la contribution d’un rôle pathophysiologique du stress oxydatif de la rétine. Une série de marqueurs génétiques de sensibilité de la maladie et l’antécédent de tabagisme peuvent aider à identifier un groupe de personnes qui courent un risque de plus de 65 % de DMLA pendant leur vie.