Signalisation cellulaire et cancer : caractérisation de cibles thérapeutiques

RésuméLa communication cellulaire est indispensable à la vie des organismes pluricellulaires. Les informations transmises d’une cellule à une autre correspondent à six grands types de consignes à exécuter, antithétiques deux à deux : se reproduire ou se différencier ; demeurer attaché ou migrer ; survivre ou mourir. La cellule cancéreuse est une cellule génétiquement instable, capable d’explorer les fonctions de l’ensemble du génome et de mettre à profit tout avantage prolifératif ou migratoire pour le sélectionner et le transmettre à sa descendance. Toutes les voies de signalisation impliquées dans la prolifération et la différenciation, dans l’adhésion et la migration, dans la survie et la mort, pourront servir de support à des altérations oncogéniques. Ces altérations peuvent précisément faire l’objet d’un ciblage thérapeutique : c’est de cette constatation qu’est né le concept de thérapie ciblée. Nous présentons ici quelques exemples de ce ciblage thérapeutique au niveau d’une voie de prolifération majeure, en montrant comment nous avons pu identifier et caractériser des cibles pertinentes, inventer des outils thérapeutiques originaux et découvrir les mécanismes de résistance qui se mettent en place et font obstacle au succès des thérapies ciblées. Cet exemple est celui de la voie de transmission des signaux de prolifération, qui part de l’activation de récepteurs à activité tyrosine kinase par des facteurs de croissance, et qui aboutit à l’activation de facteurs de transcription qui déclenchent la transcription de gènes nécessaires à la réplication de l’ADN, en passant par des intermédiaires nombreux qui constituent la voie des mitogen activated protein (MAP) kinases : RAS, RAF, MEK et ERK.

Cellular communication is required for the life of pluricellular organisms. The informations exchanged between cells belong to six major types of order to be executed, opposite each other: proliferate or differentiate; remain attached or migrate; survive or die. The cancer cell is genetically unstable, able to explore all the functions encoded by the genome and to consider every proliferative or migratory advantage for selecting it and transmit it to its descent. All the signalling pathways involved in proliferation or differentiation, in adhesion and migration, in survival and death may be altered by oncogenic alterations. These alterations are precisely those which can be targeted for therapy: from this observation was forged the concept of targeted therapy. We present here some examples of therapeutic targeting at the level of a major proliferation pathway by showing how it was possible to identify and characterise relevant targets, invent original new therapeutic tools and decipher the mechanisms of resistance which occur and hinder the success of targeted therapies. This example is the proliferation signalling pathway which starts from the activation of tyrosine kinase receptors by cognate growth factors and ends by the activation of transcription factors which trigger the transcription of the genes required for DNA replication, after undergoing through numerous intermediate molecules constituting the MAP kinase pathway: RAS, RAF, MEK and ERK.