Antivitamines K et pharmacogénétique : vers une meilleure compréhension de la variabilité individuelle de l'effet dose–réponse

RésuméLa difficulté du maniement des AVK est liée à une marge thérapeutique étroite de ces médicaments et à une grande variabilité inter- et intra-individuelle de la réponse au traitement. À côté de facteurs démographiques ou environnementaux recensés depuis longtemps (âge avancé, comorbidités, pathologies intercurrentes aiguës, médicaments co-prescrits, et pour une faible part, apports alimentaires en vitamine K), des polymorphismes génétiques ont été identifiés expliquant une part importante de la variabilité individuelle de la réponse au traitement. Les uns concernent le gène de la sous-unité 1 de la vitamine K époxyde-réductase (VKORC1), cible pharmacologique de l’ensemble des AVK récemment identifiée. Les autres concernent le gène de l’isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9), monooxygénase impliquée dans le catabolisme des dérivés coumariniques (acénocoumarol, warfarine). Plusieurs études récentes montrent que la possession d’au moins un allèle muté de VKORC1 ou de CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3) est associée à une hypersensibilité aux AVK, ce qui se traduit par une dose d’AVK à l’équilibre plus faible. De plus, elle est associée à un risque accru de surdosage, à une atteinte plus lente de l’équilibre en début de traitement et à un risque accru de saignement. Au total, l’analyse combinée des polymorphismes de CYP2C9 et de VKORC1 en sus de l’âge permet d’expliquer plus de 50 % de la variabilité individuelle de la dose à l’équilibre de la warfarine, et donc de la réponse au traitement. Des modèles de prédiction de dose de warfarine à l’équilibre intégrant ces paramètres commencent à être proposés.

Vitamin K antagonists (VKA) are difficult to use because of a narrow therapeutic index and of a marked inter- and intra individual variability among patients in the required dosage. Beside well known demographic or environmental factors (advanced age, co-morbid conditions, acute illnesses, concomitant drugs, vitamin K intake), genetic single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified as strongly affecting the maintenance dosage and its variability. First, SNPs of vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) gene have been identified, affecting the enzyme shown as one of the target of VKA. Secondly, SNPs of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) gene have been shown to decrease the catabolism of coumarin derivatives (acenocoumarol, warfarin). Several recent studies have shown that being carrier of at least one mutated allele of either VKORC1 or CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3) allele is associated with a hypersensitivity to VKA therapy, i.e. a lower maintenance dose. Moreover, it has been associated with an increased risk of over-anticoagulation, a longer time to achieve the maintenance dose and an increased risk of bleeding. Finally, the combined analysis of VKORC1 and CYP2C9 SNPs with age may account for more than 50% of the individual variability of the warfarin maintenance dosage. Predicting models of warfarin maintenance dosage taking into account these individual parameters are currently developed.