Searching for Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY): When and What for?

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a group of monogenic diseases that results in primary defects in insulin secretion and dominantly inherited forms of nonautoimmune diabetes. Although many genes may be associated with monogenic diabetes, heterozygous mutations in 6 of them are responsible for the majority of cases of MODY. Glucokinase (GCK)-MODY is due to mutations in the glucokinase gene, 3 MODY subtypes are associated with mutations in the hepatocyte nuclear factor (HNF) transcription factors, and 2 others with mutations in ABCC8 and KCNJ11, which encode the subunits of the ATP-dependent potassium channel in pancreatic beta cells. GCK-MODY and HNF1A-MODY are the most common subtypes. The clinical presentation of MODY subtypes has been reported to differ according to the gene involved, and the diagnosis of MODY may be considered in various clinical circumstances. However, except in patients with GCK-MODY whose phenotype is very homogeneous, in most cases the penetrance and expressivity of a given molecular abnormality vary greatly among patients and, conversely, alterations in various genes may lead to similar phenotypes. Moreover, differential diagnosis among more common forms of diabetes may be difficult, particularly with type 2 diabetes. Thus, careful assessment of the personal and family histories of patients with diabetes is mandatory to select those in whom genetic screening is worthwhile. The diagnosis of monogenic diabetes has many consequences in terms of prognosis, therapeutics and family screening.

RésuméLe diabète de la maturité chez le sujet jeune (MODY : maturity-onset diabetes of the young) est un groupe de maladies monogéniques responsables d'anomalies primaires de l'insulinosécrétion et de formes héréditaires dominantes de diabète non auto-immun. Bien que plusieurs gènes puissent être associés au diabète monogénique, les mutations hétérozygotes de 6 d'entre eux sont responsables de la majorité des cas de MODY. Le glucokinase (GCK)-MODY est dû aux mutations du gène de la glucokinase, 3 sous-types de MODY sont associés aux mutations de facteurs de transcription, les facteurs nucléaires des hépatocytes (HNF), et 2 autres sont dus à des mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11, qui codent les sous-unités des canaux potassiques dépendants de l'ATP dans les cellules bêta du pancréas. Le GCK-MODY et le HNF1A-MODY sont les sous-types les plus fréquents. La présentation clinique des sous-types MODY diffère selon le gène impliqué, et le diagnostic de MODY peut être évoqué dans des circonstances cliniques diverses. Cependant, à l'exception des patients ayant un GCK-MODY chez qui le phénotype est très homogène, dans la plupart des cas, la pénétrance et l'expressivité des anomalies moléculaires données varient considérablement entre les patients, et inversement, les altérations des divers gènes peuvent mener à des phénotypes similaires. De plus, le diagnostic différentiel avec les formes les plus fréquentes de diabète peut être difficile, particulièrement avec le diabète de type 2. Une évaluation minutieuse des antécédents personnels et familiaux des patients diabétiques est donc indispensable pour identifier ceux chez qui le dépistage génétique est justifié. Le diagnostic de diabète monogénique a de nombreuses conséquences en matière de pronostic, de traitement et de dépistage familial.