Synthesis of chiral isoindolinones via asymmetric propargylation/lactamization cascade

واکنش آبشاری پروپارژیلت/ لاکتامیاسیون واسطه روی با ان-ترت بوتان سولفینیل ایمین مشتق شده از 2-فرمیل بنزوئات کایرال محقق شد، که روشی عملی و کارآمد برای سنتز ایزوایندولینون‌های کایرال ارائه کرد. دیاستروگزینی بالا (تا 97:3 dr) و بازده واکنش خوب برای اکثر موارد بررسی شده مشاهده شد. کلمات کلیدی: پروپارژیلت، ایزوایندولینون، ان-ترت بوتان سولفینیل ایمین، سنتز نامتقارن، واکنش آبشاری. ایزوایندولینون‌های کایرال ساختارهای هسته‌ای مهمی هستند که در بسیاری از ترکیبات فعال بیولوژیکی یافت می‌شوند (شکل 1) ]1[. در نتیجه، تلاش قابل توجهی برای سنتز نامتقارن آنها انجام شده است ]2[. علی‌رغم پیشرفت سریع در رویکردهای کاتالیستی ]5-3[، روش‌های متکی بر کمکی‌های کایرال به دلیل مزایای بی‌شماری مانند قابلیت اطمینان در کنترل فضاگزینی، دسترسی آسان به معرف‌های کمکی و امکان به‌دست آوردن محصولات خالص نوری از طریق خالص‌سازی کروماتوگرافی سیلیکون ساده، همچنان استراتژی جذابی هستند. چندین ماده کمکی کایرال برای سنتز دیاستروگزین ایزوایندولینون استفاده شده است، از جمله 1-آمینو-2- متوکسی متیل پیرولیدین کایرال، مشتقات آمینو الکل کایرال، آمین‌ها و الکل های کایرال، و ان- ترت- بوتان سولفین آمید کایرال ]9-6[. از آنجاکه کار اصلی توسط المان و همکارانش انجام شد، ماده کمکی ان- ترت- بوتان سولفین آمید کایرال توسعه سریعی را پشت سر گذاشت و ثابت کرد که یکی از قابل اعتمادترین کنترل کننده‌های کایرال برای تبدیل نامتقارن است ]10[. افزودن ان-ترت-بوتان سولفینیل ایمین‌های مشتق شده از 2-فرمیل بنزوئات کایرال و به دنبال آن لاکتامیاسیون می‌تواند به‌عنوان روشی مناسب برای تولید ایزوایندولینون‌های 3- استخلاف‌دار عمل کند، که با سنتز تک ظرفی In- واسطه مشتقات 3-آلیل ایزوایندولینون کایرال مثال زده شده است ]9[. با الهام از پیشرفت‌های اخیر در تکثیر ان-ترت-بوتان سولفینیل ایمین Zn- واسطه، تصور می‌کنیم آبشار پروپارژیلت/ لاکتامیاسیون با ان-ترت-بوتان سولفینیل ایمین‌های مشتق شده از 2-فرمیل بنزوئات می‌تواند انجام و منجر به سنتز آسان مشتقات 3- پروپارژیل ایزوایندولینون کایرال شود؛ که همچنین می‌تواند به‌عنوان واسطه برای سنتز ترکیبات بیشتر ایزوایندولینون کایرال به‌دلیل تبدیل‌های غنی مرتبط با گروه پروپارژیل استفاده شود ]12-11[. در ابتدا، آبشار پروپارژیلت/ لاکتامیاسیون پیشنهادی را با 3- بروموپروپین تحت شرایط واکنش ژو و همکاران، آزمایش کردیم ]11[. سیستم واکنش نسبتا پیچیده بود و فقط مقدار کمی از ایزوایندولینون 2 مورد نظر تولید شد، که ممکن است به وجود هیدروژن پایانی اسیدی و بخش آلکینی فعال در 3- بروموپروپین نسبت داده شود (شکل 1). بنابراین در آزمایش بعدی از 3-برموپروپین محافظت شده با سیلیل استفاده شد (جدول 1). با 3-(تری متیل سیلیل) پروپارژیل برومید ، محصول مورد نظر 3a با بازده 94% و 94:6 dr تحت شرایط واکنشی که قبلا گزارش شده بود (ورودی 1) تولید شد ]11[. با وجود این، تلاش برای بهبود بیشتر واکنش با غربالگری حلال یا افزودن اسید و بازهای مختلف لوئیس، تدابیر موفق در واکنش‌های آلیلاسیون مشابه، بی‌ثمر بود (ورودی‌های 2-6). تغییر گروه محافظ TMS (تری متیل سیلیل) به گروه TBS (ترت-بوتیل دی متیل سیلیل) با ممانعت فضایی بیشتر، نتیجه مشابهی به همراه داشت (ورودی 7).