Clinical and genetic heterogeneity in hereditary spastic paraplegias: From SPG1 to SPG72 and still counting

Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies neurodégénératives, d'origine génétique, caractérisées par une spasticité progressive et une faiblesse des membres inférieurs. Les PSH font partie des affections les plus hétérogènes d'un point de vue clinique mais également génétique, avec plus de 76 loci différents et 59 gènes connus rapportés dans la littérature, dont les mutations se transmettent selon tous les modes de transmissions connus. Les PSH autosomiques récessives sont généralement des formes complexes, i.e. associant d'autres symptômes neurologiques ou extra-neurologiques, contrairement aux formes autosomiques dominantes qui ont été décrites comme des formes habituellement pures. Toutefois, un élargissement phénotypique s'est opéré avec la description de familles et mutations additionnelles pour quasiment tous les sous-types de PSH et des formes complexes ont été décrites également dans les formes initialement pures, compliquant ainsi considérablement la visibilité des différentes entités cliniques pour les cliniciens. Par ailleurs, l'introduction du séquençage de nouvelle génération dans la pratique clinique a récemment révélé un chevauchement génétique et phénotypique important entre les PSH et d'autres types de maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies héréditaires, ou encore les ataxies cérébelleuses. Ce chevauchement s'est étendu également à des maladies neuro-développementales comme la déficience intellectuelle. Dans ce contexte, cette revue a pour but de décrire les avancées les plus récentes du domaine et de fournir aux cliniciens un aperçu des corrélations génotype-phénotypes qui peuvent aider à établir un diagnostic moléculaire dans ce groupe de pathologies hétérogènes.