Free Fatty Acid Receptor 1: A New Drug Target for Type 2 Diabetes?

Free fatty acid receptor 1/G-protein-coupled receptor 40 (FFA1/GPR40) is activated by medium- to long-chain fatty acids (FA) and preferentially expressed in pancreatic β-cells. GPR40 mediates the acute potentiating effect of FA on glucose-stimulated insulin secretion, but not their chronic deleterious effects. As such, GPR40 is being considered as a new therapeutic target to enhance insulin secretion in type 2 diabetes mellitus. A number of preclinical studies and recent phase 2 clinical trials support the beneficial effects of a GPR40 agonist in type 2 diabetes. Recent studies from our laboratory identified protein kinase D as a downstream target of GPR40, which regulates cortical actin remodelling and amplifies the second phase of insulin secretion in response to fatty acids. We have also observed that glucose regulates the expression of the gene encoding GPR40 via a transcriptional mechanism that involves O-GlcNAcylation of the transcription factor pancreas-duodenum homeobox-1 and requires activity of phosphatidylinositol-3-kinase. These recent studies provide important mechanistic information as GPR40 agonists are being developed as new type 2 diabetes drugs; however, many questions remain to be answered regarding the biology of this receptor and its potential role in tissues other than the β-cell.

RésuméLe récepteur couplé aux protéines G FFA1/GPR40 est activé par les acides gras (AG) à chaînes moyenne et longue, et est préférentiellement exprimé dans les cellules bêta-pancréatiques. GPR40 est responsable de l'effet potentialisateur des AG à court terme sur la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, mais non de leurs effets délétères à long terme. À ce titre, GPR40 est considéré comme une nouvelle cible thérapeutique pour améliorer la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2. Plusieurs études précliniques et de récents essais cliniques de phase 2 corroborent les effets bénéfiques d'un agoniste de GPR40 sur l'homéostasie glycémique. De récentes études dans notre laboratoire ont identifié la protéine kinase D comme une cible intracellulaire activée en aval de GPR40, qui régule le remodelage de l'actine corticale et amplifie la seconde phase de sécrétion d'insuline en réponse aux AG. Nous avons également observé que le glucose régule l'expression du gène codant pour GPR40 par un mécanisme transcriptionnel qui implique la glycosylation du facteur de transcription PDX-1 et requiert l'activité de la phosphatidylinositol-3-kinase. Ces récentes études apportent des informations importantes quant aux mécanismes d'action de GPR40, tandis que des agonistes de ce récepteur sont en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Cependant, plusieurs questions restent à explorer concernant la biologie de GPR40 et son rôle potentiel dans les tissus autres que la cellule bêta.