Génétique des schizophrénies : mise en perspective des schizophrénies à début précoce et autres pathologies du développement

RésuméLa schizophrénie (SCZ) est une pathologie psychiatrique sévère, caractérisée par des hallucinations, un délire, des affects plats ou inappropriés et une détérioration cognitive. Le risque durant la vie est à peu près de 0,5 %, avec un taux d’héritabilité de 65–85 %. Dans les formes à début précoce (si l’on définit l’âge de début avant 15 ans), la prévalence n’a pas été encore bien établie, mais elle est probablement proche de 5–10 % toutes formes confondues. Du fait de leur rareté, les SCZ à début précoce restent difficiles à étudier. Cet article est centré sur les études génétiques de la SCZ de l’adulte en en soulignant les résultats disponibles pour les SCZ à début précoce. Avant ces cinq dernières années, aucune association ou liaison significative entre la schizophrénie et des gènes spécifiques n’avait été répliquée quand des corrections statistiques pour des tests multiples étaient appliquées. De nombreux résultats « faux positifs » ont certainement été publiés en utilisant une approche gènes candidats. Récemment, le développement de puces de type single nucleotide polymorphisms (SNP) a permis de réaliser des analyses des études d’association sur le génome entier (Genome-Wide Association Study [GWAS]) suggérant que, parmi les différents groupes d’âge, un certain pourcentage du risque génétique pouvait être attribuée à un nombre important de SNP communs, chacun d’entre eux contribuant au risque avec un très faible effet (odds ratios de 1,1 ou moins). L’effet génétique le plus connu est attribué à la délétion 22q11.2 de taille de 1,5–3 Mb, dont l’incidence est de ∼ 1/4000 à 1/6000 des nouveau-nés et dont 20–30 % des porteurs développeront une SCZ. Des études avec des aCGH array ou avec des puces à ADN (microarrays) avec SNP ont identifié des associations significatives entre la SCZ et de nouvelles variations structurelles rares et de taille importante (CNV, duplications et délétions), avec des odd ratios élevés (5–10), ces anomalies incluent les délétions 1q21, 2p16.3 (gène de la Neurexine 1), 3q29 et 15q13.3, et les duplications 16p11.2. Certains de ces CNV ont également été associés à l’autisme et à d’autres pathologies neurodéveloppementales, telles que l’épilepsie, ou les déficiences intellectuelles, ce qui suggère la possibilité d’un chevauchement des mécanismes qui contribuent aux risques pour ces troubles. En se fondant sur les données préliminaires des études à plus large échelle, environ 1–2 % des cas serait porteur d’un CNV, associé à la SCZ (OR 4–12). Les études de séquençage de l’exome entier, réalisées sur un échantillon de grande taille d’adultes constitue la prochaine étape pour identifier des mutations encore plus rares associées à la SCZ : mutations ponctuelles et des CNV de plus petite taille et plus rares. Les découvertes en génétique commencent à contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans l’étiologie et dans la vulnérabilité à la schizophrénie, et pourront conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Schizophrenia (SCZ) is a severe brain disorder characterized by hallucinations, delusions, flat and/or inappropriate affect and cognitive impairment. The lifetime risk is about 0.5% with heritability of 65–85%. The prevalence of early-onset schizophrenia (defined here as before 15 years of age) has not been well studied, but is likely to be 5–10% of all cases. The rarity of early-onset SCZ has made it difficult to study. We focus on genetic studies of adults with schizophrenia, highlighting results for early-onset schizophrenia where available. Prior to the past 5 years, studies failed to find replicable association or linkage between SCZ and specific genes when appropriate statistical corrections for multiple testing were used. Many false positive results were probably reported using the candidate gene approach. Recently, the development of single nucleotide polymorphism (SNP) “chips” has permitted large genome-wide association study (GWAS) analyses that suggest that across all age groups, a proportion of genetic risk can be attributed to a large number of common SNP, each with a very small effect on risk (odds ratios of 1.1 or less). The greatest known genetic effect is conferred by the 1.5–3 Mb 22q.11.2 deletions, which occurs in ∼ 1/4000–1/6000 births with SCZ developing in 20–30% of carriers. Large SNP and aCGH microarray studies have now identified associations between SCZ and other rare, large copy number variations (CNV, insertions and deletions) with high odds ratios (5–10), including deletions of 1q21, 2p16.3 (neurexin-1 gene), 3q29 and 15q13.3, and duplications of 16p11.2. Some of these CNV are also associated with autism or other developmental disorders as well as epilepsy or intellectual deficiency, suggesting some overlap in the mechanisms that contribute to risks of these disorders. Based on preliminary data from larger-scale analyses in progress, approximately 1–2% of cases carry a CNV that has been clearly associated with SCZ (ORs 4–12). Whole exome and genome sequencing studies of large adult samples will be the next steps to identify rarer SCZ-associated mutations, including point mutations and smaller as well as rarer CNV. Genetic findings are beginning to contribute to an understanding of biological mechanisms of SCZ risk and may lead to new approaches to treatment.