The Rapidly Evolving Role of Titin in Cardiac Physiology and Cardiomyopathy

The giant muscle filament protein titin is encoded by a single gene consisting of 364 exons. In the past, because of its enormous size and complexity, only few titin mutations were discovered causing different cardiac and skeletal muscle conditions; however, the overall role for heritable diseases, in particular dilated cardiomyopathy (DCM), has been significantly underestimated. Recently performed systematic studies using next-generation sequencing (NGS) recognized TTN as the major human disease gene for DCM, but at the same time those data sets revealed that unique genetic variations are also more common in the general population than previously expected. Truncating variants in TTN have been reported in about 25% of patients with DCM and in 2%-3% of controls; however, most of the disease-associated truncation variants were found in constitutively expressed exons across the gene and in A-band titin, which is abundant in both major cardiac isoforms N2B and N2BA. Titin isoform composition and switch is an important factor for determination and modulation of titin-based stiffness in health and heart disease. Moreover, other factors, including post-translational modification resulting from phosphorylation and oxidative modifications of titin spring elements contribute at the cellular level to titin's stiffness. A better understanding of titin's role in cardiac (patho)physiology will achieve further insights into the molecular mechanisms leading to heart failure and arrhythmias in patients with DCM caused by titin truncation mutations and may provide potential targets for future therapeutic interventions.

RésuméLa titine, une protéine géante constituant les myofilaments, est encodée par un seul gène constitué de 364 exons. Du fait de son énorme taille et de sa complexité, on a découvert par le passé que seules quelques mutations de la titine causaient diverses affections du muscle cardiaque et des muscles squelettiques. Cependant, le rôle global des maladies héréditaires, particulièrement celui de la cardiomyopathie dilatée (CMD), a été significativement sous-estimé. Récemment, des études systémiques ayant eu recours au séquençage de nouvelle génération (SNG) reconnaissaient le gène TTN comme étant le plus grand gène humain de la CMD, mais en même temps ces ensembles de données révélaient que ces variations génétiques uniques sont également plus fréquentes dans la population générale que ce à quoi l’on s’attendait antérieurement. Des variants de troncature dans le gène TTN ont été rapportés chez environ 25 % des patients souffrant de CMD et chez 2 % à 3 % des témoins. Cependant, la plupart des variants de troncature associés à la maladie étaient observés dans les exons exprimés de manière constitutive dans tout le gène, ainsi que dans la titine de la bande A, qui est abondante dans les deux principaux isoformes cardiaques N2B et N2BA. La composition et la commutation des isoformes de la titine sont des facteurs importants de la détermination et de la modulation de la rigidité de la titine chez les patients en santé et ayant une cardiopathie. De plus, d’autres facteurs, dont la modification post-translationnelle résultant de la phosphorylation et des modifications oxydatives des éléments élastiques de la titine contribuent sur le plan cellulaire à la rigidité de la titine. Une meilleure compréhension du rôle de la titine dans la (patho) physiologie cardiaque nous enrichira de connaissances plus approfondies sur les mécanismes moléculaires menant à l’insuffisance et aux arythmies cardiaques chez les patients qui souffrent d’une CMD causée par les mutations par troncature de la titine et pourra fournir des cibles potentielles aux interventions thérapeutiques futures.