A Novel Inherited Mutation in PRKAR1A Abrogates PreRNA Splicing in a Carney Complex Family

BackgroundCarney complex (CNC) is an autosomal dominant inherited disease, characterized by spotty skin pigmentation, cardiac and cutaneous myxomas, and endocrine overactivity. We report on a Chinese CNC family with a novel mutation in the protein kinase A regulatory subunit 1 (PRKAR1A) gene.MethodsTarget-exome sequencing was performed to identify the mutation of PRKAR1A in 2 members of the CNC family.ResultsThe proband was a young man with typical CNC, including pigmentation, cutaneous myxomas, cardiac myxoma, Sertoli cell tumour of his left testis, and multiple hypoechoic thyroid nodules. His mother also had CNC with skin pigmentation, cutaneous myxomas, and a cardiac myxoma. Target-exome capture analysis revealed that the proband and the mother carried a novel heterozygous mutation in the exon 6 splicing donor site of PRKAR1A. Sequencing analysis of myxoma messenger RNA revealed that the mutation abrogated exon 6 preRNA splicing, leading to a frameshift starting at Valine 185 and premature translation termination in intron 6. The truncated enzyme lacks the functional cyclic adenosine monophosphate (cAMP) binding domain at the C-terminus, causing PRKAR1A haploinsufficiency.ConclusionsIn this study we report on a novel splicing mutation in the PRKAR1A gene that adds to the genetic heterogeneity of CNC.

RésuméIntroductionLe complexe de Carney (CNC) est une maladie héréditaire autosomique dominante, caractérisée par une pigmentation tachetée de la peau, des myxomes cardiaques et cutanés, et une hyperactivité endocrinienne. Nous rapportons un cas de CNC d’une famille chinoise avec une nouvelle mutation du gène de la sous-unité régulatrice 1 de la protéine kinase A (PRKAR1A).MéthodesUn séquençage ciblé de l’exome a été réalisé afin d’identifier la mutation de PRKAR1A chez 2 membres de la famille présentant un CNC.RésultatsLe probant était un jeune homme avec un CNC caractéristique, incluant une pigmentation, des myxomes cutanés, un myxome cardiaque, une tumeur des cellules de Sertoli de son testicule gauche, et plusieurs nodules thyroïdiens hypoéchogènes. Sa mère avait également un CNC avec une pigmentation de la peau, des myxomes cutanés, et un myxome cardiaque. L’analyse de la capture de l’exome ciblé a révélé que le probant et la mère portaient une nouvelle mutation hétérozygote dans le site donneur d’épissage de l’exon 6 de PRKAR1A. L’analyse du séquençage de l’ARNm du myxome a révélé que la mutation a abrogé l’épissage du pré-ARN de l’exon 6, conduisant à un décalage du cadre de lecture à partir de la valine 185 et à une fin prématurée de la traduction dans l'intron 6. L'enzyme tronquée est dépourvue du domaine fonctionnel de fixation à l'AMPc au niveau C-terminal, provoquant une haploinsuffisance de PRKAR1A.ConclusionsDans cette étude, nous rapportons une nouvelle mutation d'épissage du gène PRKAR1A qui ajoute à l'hétérogénéité génétique de la CNC.