Local Delivery of Pravastatin Inhibits Intimal Formation in a Mouse Vein Graft Model

BackgroundPravastatin can reduce atherosclerotic progression in patients after coronary artery bypass graft. However, it is unknown whether pravastatin has a direct effect on intimal hyperplasia of grafted vessels in vivo or what the underlying mechanisms may be. In this study, a murine vein graft model was applied to deal with these issues.MethodsVein grafting was performed between C57BL/6J mice. Immediately after operation, pravastatin (30 μM) or phosphate-buffered saline in 50 μL 20% pluronic F-127 gel was delivered to the adventitia of grafted vessels.ResultsCompared with the vehicle, pravastatin significantly reduced intimal hyperplasia 4 weeks after the surgical procedure. Immunohistochemical studies revealed that vascular smooth muscle cells (VSMCs) are a major component of the neointima. The percentage of cells positive for proliferating cell nuclear antigen and Mac-3-positive immunostaining intensity within the intima of vein grafts was significantly lower in the pravastatin-treated group than in the control group. We separated VSMCs from mouse inferior vena cava and collected peritoneal macrophage from mice injected intraperitoneally with 4% thioglycollate. Pravastatin significantly decreased VSMC proliferation and platelet-derived growth factor–induced VSMC migration and, in a dose-dependent manner, inhibited macrophage migration induced by monocyte chemotactic protein-1.ConclusionsLocal delivery of pravastatin at the time of vein-graft surgery directly suppresses subsequent neointimal formation of grafted vessels in a vein graft model of normocholesterolemic mice. These beneficial effects are associated with inhibitory actions on VSMC and macrophage functions.

RésuméIntroductionLa pravastatine peut réduire la progression de l'athérosclérose chez les patients après le pontage aortocoronarien. Cependant, on ignore si la pravastatine a un effet direct sur l'hyperplasie intimale des vaisseaux greffés in vivo ou ce que peuvent être les mécanismes sous-jacents. Dans cette étude, un modèle murin de greffe de veine a été appliqué pour examiner ces questions.MéthodesLa greffe de veine a été réalisée chez des souris C57BL/6J. Immédiatement après l'opération, la pravastatine (30 μm) ou la solution tampon phosphate saline dans 50 μl de gel pluronic F-127 à 20 % a été administrée à l'adventice des vaisseaux greffés.RésultatsSi l'on compare au véhicule, la pravastatine a réduit de manière significative l'hyperplasie intimale 4 semaines après l'intervention chirurgicale. Les études immunohistochimiques ont révélé que les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont une composante majeure de la néointima. Le pourcentage de cellules positives pour l'antigène nucléaire de la prolifération cellulaire et l'intensité de l'immunocoloration positive Mac-3 dans l'intima des greffes de veine a été significativement plus basse dans le groupe traité à la pravastatine que dans le groupe témoin. Nous avons séparé les CMLV de la veine cave inférieure de la souris et collecté le macrophage péritonéal de la souris par une injection intrapéritonéale de thioglycolate à 4 %. La pravastatine a diminué de manière significative la prolifération des CMLV et la migration des CMLV induite par le facteur de croissance dérivé des plaquettes sanguines et, de manière dose-dépendante, a inhibé la migration de macrophages induite par la protéine chimiotactique des monocytes de type 1.ConclusionsL'administration locale de pravastatine lors de la greffe de veine supprime directement la formation néointimale subséquente des vaisseaux greffés dans le modèle de greffe de veine de la souris normocholestérolémique. Ces effets bénéfiques sont associés aux actions inhibitrices sur les fonctionnements de la CMLV et du macrophage.