New insights into the molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: Relevance to novel therapeutic strategies

Haploinsufficiency of bone morphogenetic protein receptor-2 (BMPR2) underlies most cases of familial and almost one-half of the idiopathic forms of pulmonary arterial hypertension (PAH). The BMPR2 pathway has been implicated in inhibitory growth regulation of pulmonary artery smooth muscle cells (SMCs), whereas it mediates survival signalling in endothelial cells (ECs). Thus, loss-of-function mutations may contribute to the pathophysiology of PAH by two complementary mechanisms: first, through dysregulated SMC growth leading to medial hyperplasia of pulmonary arteries and arterioles; and, second, by increasing the susceptibility of pulmonary arteriolar ECs to injury and loss in response to various environmental triggers. This hypothesis may represent a ‘double jeopardy’ for PAH because apoptosis of pulmonary vascular ECs, particularly at the level of precapillary arterioles, could lead directly to the degeneration of these fragile endothelial structures and loss of efficient perfusion of the distal alveolar capillary bed, while exaggerated SMC proliferation may result in dramatic arterial remodelling. Moreover, EC apoptosis has been suggested to create conditions that favour the emergence of abnormal, apoptosisresistant, hyperproliferative ECs, which may be the genesis of the characteristic plexiform lesions in PAH. This new paradigm suggests that novel strategies aimed at endothelial repair and regeneration may be uniquely effective for the treatment of PAH. The use of endothelial progenitor cells and angiogenic gene therapy, and the results of preclinical proof-of-principle experiments supporting the initiation of a first-in-man clinical trial are reviewed.

L’haplo-insuffisance du récepteur de type II de la protéine morphogénétique osseuse (BMPR2) sous-tend la plupart des formes familiales et près de la moitié des formes idiopathiques de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP). Les voies du BMPR2 participent à la régulation inhibitrice des cellules des muscles lisses (CML) des artères pulmonaires, tandis qu’elles assurent la médiation de la signalisation de la survie dans les cellules endothéliales (CE). Ainsi, les mutations de perte de fonction peuvent contribuer à la physiopathologie de l’HAP par deux mécanismes complémentaires : d’abord par la croissance dysrégulée des CML entraînant une hyperplasie médiale des artères et des artérioles pulmonaires, puis par l’augmentation de la susceptibilité des CE des artérioles pulmonaires aux lésions et à la perte en réponse à divers déclencheurs environnementaux. Cette hypothèse peut représenter un « double danger » d’HAP parce que l’apoptose des CE vasculaires pulmonaires, notamment dans les artérioles précapillaires, pourrait entraîner une dégénérescence directe des ces structures endothéliales fragiles et une perte de la perfusion efficace du lit capillaire des alvéoles distales, tandis qu’une prolifération exagérée des CML peut provoquer un remodelage artériel considérable. De plus, on a postulé que l’apoptose des CE peut favoriser l’émergence de CE anormales, apoptorésistantes et hyperprolifératives, qui seraient à l’origine des lésions plexiformes caractéristiques de l’HAP. Ce nouveau paradigme laisse supposer que des stratégies novatrices visant la réparation et la régénération endothéliales seraient d’une efficacité unique dans le traitement de l’HAP. Enfin, les auteurs analysent le recours aux cellules progénitrices endothéliales et à la génothérapie angiogène, de même que les résultats d’expériences de validation préclinique en appui à l’instauration d’un premier essai clinique sur des humains.