Statin Use and Incident Diabetes Explained by Bias Rather Than Biology

The evidence supporting a link between statin use and incident diabetes is seemingly robust; it has been observed in multiple prospective randomized trials and confirmed by meta-analyses. However, differences in survival among statin vs placebo-treated patients in randomized trials might have caused bias with respect to diabetes surveillance. Bias might have been further exaggerated from the strong association between diabetes and cardiovascular events, which were the primary end points in major statin trials. Meta-analyses of randomized trials have demonstrated a 9% increase in the odds of incident diabetes among patients who receive statins compared with placebo (odds ratio [OR], 1.09; 95% confidence interval [CI], 1.02-1.17) and a 12% increase of high-dose statin therapy vs low doses (OR, 1.12; 95% CI, 1.04-1.22). To simulate the possible effect of bias in these meta-analyses, each pooled trial was modified by assuming that 10% of the patients who experienced primary end points subsequently developed diabetes undetected. Meta-analyses of these simulated trials attenuated the association to a nonsignificant level among placebo-controlled trials (simulated OR, 1.04; 95% CI, 0.98-1.10), and high- vs low-dose trials (simulated OR, 1.07; 95% CI, 1.00-1.15). Our results demonstrate how a small influence of bias in each randomized trial could have contributed substantially to the observed association between statin use and diabetes.

RésuméLes données probantes qui appuient l’existence d’un lien entre l’utilisation des statines et l’incidence du diabète semblent apparemment solides. Ce lien a été observé dans de nombreux essais prospectifs à répartition aléatoire et confirmé par les méta-analyses. Cependant, les différences de survie entre les patients traités par une statine vs les patients traités par placebo auraient entraîné un biais en ce qui concerne la surveillance du diabète. La forte association entre le diabète et les événements cardiovasculaires, qui étaient les critères de jugement principaux des essais de grande envergure sur les statines, aurait pu davantage exacerber le biais. Les méta-analyses des essais à répartition aléatoire ont démontré une augmentation de 9 % de la cote de l’incidence du diabète chez les patients qui reçoivent les statines comparativement à ceux qui reçoivent le placebo (ratio d’incidence approché [RIA], 1,09; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,02-1,17) et une augmentation de 12 % du traitement par statine à forte dose vs du traitement par statine à faible dose (RIA, 1,12; IC à 95 %, 1,04-1,22). Pour simuler l’effet possible du biais dans ces méta-analyses, chaque essai par groupes était modifié dans l’hypothèse où 10 % des patients qui expérimentaient les critères de jugement principaux développeraient subséquemment un diabète non détecté. Les méta-analyses de ces essais simulés atténuaient l’association à un taux non significatif entre les essais cliniques contre placebo (RIA simulé, 1,04; IC à 95 %, 0,98-1,10), et les essais qui utilisaient les statines à forte dose vs les statines à faible dose (RIA simulé, 1,07; IC à 95 %, 1,00-1,15). Nos résultats démontrent comment une influence minime du biais dans chacun des essais à répartition aléatoire pourrait avoir contribué substantiellement à l’association observée entre l’utilisation des statines et le diabète.