In Situ Postconditioning With Neuregulin-1β Is Mediated by a PI3K/Akt-Dependent Pathway

BackgroundThe myocardial infarct size can be reduced by pharmacological postconditioning using cardioprotective agents. Neuregulin-1β is a potential candidate, but previous studies in an isolated heart model of ischemia and reperfusion displayed controversial results. An in situ model of ischemia/reperfusion was used to clarify whether the remote application of neuregulin-1β can reduce the reperfusion injury. A second aim was to evaluate, if the effects are specific for reperfused tissue or if this is a general antiapoptotic effect. In addition, the contributing molecular mechanisms were investigated.MethodsIn an open chest model, mouse hearts were subjected to a regional ischemia (45-minute) using ligature of the left anterior descending artery. Neuregulin-1β (80 ng/kg) was given using an intraperitoneal bolus injection 5 minutes before reopening of the ligature followed by a 30-minute reperfusion.ResultsRemote application of recombinant neuregulin-1β protected the heart from reperfusion injury without influencing hemodynamics. This beneficial effect specifically targets reperfusion injury. In contrast, nonreperfused needle trauma was not reduced by neuregulin-1β when applied remotely. Pharmacological blocking experiments and enzyme activation analysis using Western blot analysis revealed a crucial involvement of the antiapoptotic reperfusion injury salvage kinase cascade. In contrast, contribution of the survivor activating factor enhancement pathways to this early cardioprotection was not observed.ConclusionsRemote application of neuregulin-1β protects hearts from early reperfusion injury by activation of the reperfusion injury salvage kinase pathway without relevant effects on intracardiac pressures in myocardial infarction. Besides its potential pharmacological application, neuregulin-1β might act as an endogenously produced mediator in remote postconditioning.

RésuméIntroductionLe postconditionnement pharmacologique par l’utilisation d’agents cardioprotecteurs peut réduire la taille de l’infarctus du myocarde. La neuréguline-1β est un candidat potentiel. Cependant, des études précédentes utilisant un modèle d’ischémie-reperfusion sur cœur isolé ont démontré des résultats controversés. Un modèle in situ d’ischémie-reperfusion a été utilisé pour préciser si l’application à distance de la neuréguline-1β pouvait réduire la lésion de reperfusion. Le second objectif était d’évaluer si les effets de la reperfusion des tissus sont spécifiques ou s’il s’agit d’un effet antiapoptique général. De plus, les mécanismes moléculaires contributifs ont été étudiés.MéthodesDans un modèle à thorax ouvert, les cœurs de souris ont été soumis à une ischémie régionale (de 45 minutes) par la ligature de la branche antérieure de l’artère coronaire gauche. La neuréguline-1β (80 ng/kg) a été administrée par injection intrapéritonéale en bolus de 5 minutes avant la réouverture de la ligature suivie d’une reperfusion de 30 minutes.RésultatsL’application à distance de la neuréguline-1β recombinante a protégé le cœur contre les lésions de reperfusion sans influencer l’hémodynamique. Cet effet bénéfique cible spécifiquement les lésions de reperfusion. En revanche, la non-reperfusion au trauma de l’aiguille n’a pas été diminuée par la neuréguline-1β lorsqu’elle est appliquée à distance. Les expériences sur les bloquants pharmacologiques et les analyses de l’activité enzymatique à l’aide de l’analyse du buvardage de Western ont révélé la participation essentielle de la voie antiapoptique RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase). Par contre, la contribution des voies SAFE (Survivor Activating Factor Enhancement) à cette cardioprotection précoce n’a pas été observée.ConclusionsL’application à distance de la neuréguline-1β protège les cœurs contre les lésions de reperfusion précoce par l’activation de la voie RISK, mais ne démontre pas d’effets pertinents sur les pressions intracardiaques lors d’infarctus du myocarde. Outre son application pharmacologique potentielle, la neuréguline-1β agirait en tant que médiateur endogène lors du postconditionnement à distance.