From Genome-Wide Association Studies to Functional Genomics: New Insights Into Cardiovascular Disease

Genome-wide association studies (GWASs) for coronary artery disease (CAD) have identified more than 30 variants robustly associated with CAD risk. The majority are not associated with conventional risk factors but highlight novel pathways, including cellular proliferation. Although some risk variants are nonsynonymous coding variants resulting in an amino acid change in the encoded protein, the majority are in noncoding regions of the genome and may encompass multiple signals of variable effect. The use of genetic data for development of new therapies requires the identification of causative genetic variants and elucidation of the molecular mechanisms by which they predispose to CAD. The computational and laboratory approaches for the interpretation of GWAS data are discussed with a particular focus on noncoding variants, including the study of regulatory elements, the evaluation of nonsynonymous coding variants, and expression quantitative trait locus analysis for the integration of GWAS data with genome-wide messenger RNA expression data.

RésuméLes études d'associations pangénomiques (ÉAP, ou GWAS: genome-wide association studies) sur la maladie coronarienne (MC) ont défini plus de 30 variants très fortement associés au risque de MC. La majorité n'est pas associée aux facteurs de risque habituels, mais souligne de nouvelles voies, incluant la prolifération cellulaire. Même si quelques variants de risque sont des variants codants non synonymes entraînant un changement de l'acide aminé dans la protéine codée, la majorité se trouve dans les régions non codantes du génome et peut englober de multiples signaux d'effet variable. L'utilisation de données génétiques dans le développement de nouveaux traitements nécessite l'identification de variants génétiques causaux et l'élucidation des mécanismes moléculaires par lesquels ils prédisposent à la MC. Les approches informatiques et de laboratoire dans l'interprétation des données des GWAS sont discutées en portant une attention particulière aux variants non codants, incluant l'étude des éléments régulateurs, l'évaluation des variants codants non synonymes et l'analyse de l'expression du locus à caractère quantitatif dans l'intégration des données des GWAS aux données pangénomiques sur l'expression de l'ARN messager.