Randomized Cluster Crossover Trials for Reliable, Efficient, Comparative Effectiveness Testing: Design of the Prevention of Arrhythmia Device Infection Trial (PADIT)

Randomized clinical trials are a major advance in clinical research methodology. However, there are myriad important questions about the effectiveness of treatments used in daily practice that are not informed by the results of randomized trials. This is in part because of important limitations inherent in the methodology of randomized efficacy trials which are performed with tight control of inclusion, exclusion, treatment, and follow-up. This approach enhances evaluation of clinical efficacy (performance in controlled situations) but increases complexity and is not well suited to test clinical effectiveness (performance under conditions of actual use). The cluster crossover trial is a new concept for efficient comparative effectiveness testing. Deep tissue infection occurs in 2% of patients after arrhythmia device implantation, usually requires system extraction, and increases mortality. There is variation in antibiotic prophylaxis used to reduce implanted device infections. To efficiently evaluate the comparative effectiveness of antibiotic strategies now in use, we designed a cluster crossover clinical trial, which randomized implanting centres to 1 of 2 prophylactic antibiotic strategies, which became the standard care at the centre for 6 months, followed by crossover to the other strategy, rerandomization, and second crossover. This method greatly reduces trial complexity because it aligns study procedures with usual clinical care and increases generalizability. Pilot studies have tested the feasibility and an 10,800-patient trial, funded by the Canadian Institutes of Health Research, is now under way. The cluster crossover randomized trial design is well suited to efficiently test comparative effectiveness of existing treatments where there is variability of practice, clinical equipoise, and minimal risk.

RésuméLes essais cliniques aléatoires constituent une avancée majeure en méthodologie de la recherche clinique. Cependant, de nombreuses questions importantes portant sur l'efficacité des traitements utilisés dans la pratique quotidienne ne s'appuient pas sur les résultats des essais aléatoires. Cela tient en partie en raison des limites importantes inhérentes à la méthodologie des essais aléatoires sur l'efficacité qui sont réalisés en maîtrisant rigoureusement l'inclusion, l'exclusion, le traitement et le suivi. Cette approche améliore l'évaluation de l'efficacité clinique (performance dans des situations maîtrisées), mais augmente la complexité et ne se prête pas bien à l'essai d'efficacité clinique (performance dans des conditions d'utilisation actuelle). L'essai croisé par grappes est un nouveau concept d'essai comparatif de l'efficacité. L'infection de tissus profonds apparaît chez 2 % des patients après l'implantation d'un dispositif contre l'arythmie, nécessite habituellement l'extraction de l'appareil et augmente la mortalité. La prophylaxie antibiotique utilisée pour réduire les infections liées à l'implantation du dispositif diffère. Pour évaluer efficacement l'efficacité comparative des stratégies antibiotiques actuellement utilisées, nous avons réalisé un essai clinique croisé par grappes qui a réparti au hasard les centres d'implantation à 1 des 2 stratégies de prophylaxie antibiotique, qui est devenue la norme de soins du centre pour 6 mois, suivi par un essai croisé pour l'autre stratégie, d'une nouvelle répartition aléatoire et d'un deuxième essai croisé. Cette méthode réduit grandement la complexité de l'essai puisqu'elle harmonise les procédures de l'étude aux soins cliniques habituels et augmente la généralisabilité. Les études pilotes ont testé la faisabilité, et un essai de 10 800 patients financé par les Instituts de recherche en santé du Canada est en cours. La conception d'essai aléatoire croisé par grappes se prête bien pour tester efficacement l'efficacité comparative de traitements existants où il existe une variabilité de la pratique, une incertitude clinique absolue et des risques minimaux.