The human genome and prospects for management of cardiovascular disease

High throughput technology to map genes predisposing to polygenic disorders such as coronary artery disease (CAD) has been lacking until recently. HapMap made available the hundreds of thousands of markers required, namely single nucleotide polymorphism (SNPs), to perform high-density genome-wide association studies. The AffyMetrix (USA) platform with 500,000 SNPs and, more recently, 1,000,000 SNPs initiated a new era in the mapping of genes for polygenic disorders. Comprehensive prevention of CAD will require knowledge of the genetic as well as the environmental components of risk factors. It is estimated from epidemiological studies that genetic factors account for approximately 50% of susceptibility. The first genome-wide association study performed for CAD identified 9p21 as risk region. This risk allele occurs in approximately 75% of all Caucasians; of this group, it is homozygous in 25% and heterozygous in the remaining. Homozygotes have a 40% increased risk for CAD, and heterozygotes have a 15% to 20% increased risk. The 9p21 region initially detected in a total population of 23,000 Caucasians has since been confirmed by at least three independent studies showing similar frequency and risk for CAD and/or myocardial infarction. In addition to being very common, this risk allele is independent of known risk factors such as cholesterol, hypertension or diabetes. This implies a new mechanism contributing to CAD and new targets to develop novel therapy. The 9p21 region does not appear to have any genes coding for protein but it does contain antisense noncoding RNA.

Jusqu’à récemment, on ne disposait pas de technologies de grande capacité pour cartographier les gènes qui prédisposent aux maladies polygéniques, comme la coronaropathie. Le projet HapMap a mis au jour les centaines de milliers de marqueurs requis pour procéder à des études d’associations pangénomiques de haute densité, notamment les polymorphismes des nucléotides simples (PNS). La plate-forme AffyMetrix (USA) comportant d’abord 500 000 PNS et plus récemment, un million de PNS, a marqué le début d’une ère nouvelle pour la cartographie des gènes des maladies polygéniques. La prévention globale de la coronaropathie demandera des connaissances sur les composantes génétiques aussi bien qu’environnementales des facteurs de risque. Selon les études épidémiologiques, on estime que des facteurs génétiques sont responsables d’environ 50% de la prédisposition. La première étude réalisée sur les associations pangénomiques pour la coronaropathie a identifié la région 9p21 comme une région à risque. L’allèle associé à ce risque s’observe chez environ 75% de toutes les personnes de race blanche et parmi elles, l’allèle est homozygote chez 25% et hétérozygote chez les autres. Les homozygotes sont exposés à un risque de 40% supérieur à l’égard de la coronaropathie et les hétérozygotes sont exposés à un risque de 15% à 20% supérieur. La région 9p21, au départ décelée dans une population totale de 23 000 personnes de race blanche, a depuis été confirmée par au moins trois études indépendantes qui font état d’une fréquence et d’un risque similaires à l’égard de la coronaropathie et/ou de l’infarctus du myocarde. De plus, du fait qu’il est si commun, cet allèle du risque est indépendant des facteurs de risque connus, comme le cholestérol, l’hypertension ou le diabète; il suppose un nouveau mécanisme sous-jacent à la coronaropathie et de nouvelles cibles pour la mise au point de traitements. La région 9p21 ne semble pas disposer de gènes codant les protéines, mais elle renferme un ARN antisens non codant.