Complement activity and pharmacological inhibition in cardiovascular disease

While complement is the most important component of humoral autoimmunity, and inflammation plays a key role in atherosclerosis, relatively few studies have looked at complement implications in atherosclerosis and its complications. C-reactive protein is a marker of inflammation and is also involved in atherosclerosis; it activates complement and colocalizes with activated complement proteins within the infarcting myocardium and the active atherosclerotic plaques. As new agents capable of modulating complement activity are being developed, new targets for the management of atherosclerosis are emerging that are related to autoimmunity and inflammation.The present paper reviews the putative roles of the various complement activation pathways in the development of atherosclerosis, in ST segment elevation and non-ST segment elevation acute coronary syndromes, and in coronary artery bypass graft surgery. It also provides a perspective on new therapeutic interventions being developed to modulate complement activity. These interventions include the C1 esterase inhibitor, which may be consumed in some inflammatory states resulting in the loss of one of the mechanisms inhibiting activation of the classical and lectin pathways; TP10, a recombinant protein of the soluble complement receptor type 1 (sCR1) which inhibits the C3 and C5 convertases of the common pathway by binding C3b and C4b; a truncated version of the soluble complement receptor type 1 CRI lacking the C4b binding site which selectively inhibits the alternative pathway; and pexelizumab, a monoclonal antibody selectively blocking C5 to prevent the activation of the terminal pathway that is involved in excessive inflammation and autoimmune responses.

Tandis que le complément est le principal élément de l’auto-immunité humorale et que l’inflammation joue un rôle important dans l’athérosclérose, relativement peu d’études ont porté sur les répercussions du complément dans l’athérosclérose et ses complications. La protéine Créactive est un marqueur de l’inflammation et participe également à l’athérosclérose. Elle active le complément et les colocalités par des protéines de complément activées dans le myocarde infarci et les plaques athéroscléreuses actives. À mesure que de nouveaux agents capables de moduler l’activité du complément sont mis au point, de nouvelles cibles de prise en charge de l’athérosclérose émergent, reliées à l’auto-immunité et à l’inflammation.Le présent article analyse les rôles putatifs des diverses voies d’activation du complément dans l’apparition de l’athérosclérose, des syndromes coronariens aigus avec ou sans surélévation du segment ST et des pontages aortocoronariens. Il offre également une perspective sur les nouvelles interventions thérapeutiques mises au point pour moduler l’activité du complément. Ces interventions incluent l’inhibiteur de la C1 estérase, qui peut être consommé dans certains états inflammatoires et entraîner la perte de l’un des mécanismes qui inhibent l’activation des voies classiques et de l’adhésine; le TP10, une protéine recombinante du récepteur de complément soluble de type 1 qui inhibe les convertases C3 et C5 de la voie courante en liant le C3b et le C4b; une version tronquée du récepteur de complément soluble de type 1 sans le site de liaison C4b, qui peut inhiber sélectivement la voie alternative; et le pexclizumab (Alexion Pharmaceuticals, États-Unis), un anticorps monoclonal bloquant sélectivement le C5, qui prévient l’activation de la voie terminale qui participe à une inflammation excessive et aux réponses auto-immunes.