S4153R Is a Gain-of-Function Mutation in the Cardiac Ca2+ Release Channel Ryanodine Receptor Associated With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia and Paroxysmal Atrial Fibrillation

Mutations in ryanodine receptor 2 (RYR2) gene can cause catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). The novel RYR2-S4153R mutation has been implicated as a cause of CPVT and atrial fibrillation. The mutation has been functionally characterized via store-overload-induced Ca2+ release (SOICR) and tritium-labelled ryanodine ([3H]ryanodine) binding assays. The S4153R mutation enhanced propensity for spontaneous Ca2+ release and reduced SOICR threshold but did not alter Ca2+ activation of [3H]ryanodine binding, a common feature of other CPVT gain-of-function RYR2 mutations. We conclude that the S4153R mutation is a gain-of-function RYR2 mutation associated with a clinical phenotype characterized by both CPVT and atrial fibrillation.

RésuméLes mutations du gène du récepteur de la ryanodine de type 2 (RyR2) peuvent causer une tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC). La nouvelle mutation du RyR2-S4153R serait une cause de TVPC et de fibrillation auriculaire. La mutation a été fonctionnellement caractérisée par la libération de Ca2+ induite par une surcharge du stock calcique (SOICR : store-overload-induced Ca2+release) et les analyses de liaison de la ryanodine marquée au tritium ([3H]ryanodine). La mutation du S4153R a amélioré la propension à la libération spontanée de Ca2+ et a réduit le seuil de SOICR, mais n’a pas altéré l’activation de Ca2+ de la liaison [3H]ryanodine, une caractéristique commune à d’autres mutations « gain de fonction » du RyR2 liées à la TVPC. Nous concluons que la mutation du S4153R est une mutation « gain de fonction » du RyR2 associée au phénotype clinique caractérisé par la TVPC et la fibrillation auriculaire.