Age-dependent differential crosstalk between alpha(1)-adrenergic and angiotensin receptors

BackgroundPrevious reports of crosstalk between alpha(1)- adrenergic receptors (α1-AR) and angiotensin receptors (ATR) have pointed to the existence of physiological regulation between the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin system at the receptor level. This regulation may have an important role in the control of blood pressure and may be modified in different cardiovascular pathologies. Aging is considered to be an independent cardiovascular risk factor. Nevertheless, neither the variation in physiological action or interaction of signal transduction between these two receptors as a result of aging has been established. To clarify these aspects, the interaction between α1-AR and ATR was evaluated.MethodsThe inotropic response of α1-AR to agonists was assessed in the presence and absence of angiotensin II using the left atria of 3.5-, 12-, 18- and 24-month-old (young adult, middle aged, elderly and aged, respectively) male Wistar rats. In the four age groups of rat hearts, the activities of tyrosine kinase were measured when just the AT1R subtype was activated, or when both α1-AR and AT1R were activated. The activities of cytosolic phospholipase A2 and the levels of cyclic GMP were investigated when just the AT2R subtype was activated, or when both α1-AR and AT2R were activated.ResultsNo effect was found on the cumulative concentration-response curve for phenylephrine when AT1R was activated in 3.5- or 12-month-old rats. However, in 18- and 24-month-old rats, the maximum positive inotropic response and the negative logarithm of the effective 50% concentration increased markedly. No effect was found on the cumulative concentrationresponse curve induced by phenylephrine when AT2R was activated. The activities of tyrosine kinase increased significantly in 3.5- and 12-month-old rats, but there was no difference in 18- and 24-month-old rats when α1-AR and AT1R were both activated compared with when just AT1R was activated. Cytosolic phospholipase A2 activity and cyclic GMP levels decreased significantly when both α1-AR and AT2R were activated compared with when just AT2R was activated.ConclusionsIn the isolated left atria of elderly and aged rats, the activation of AT1R enhanced the positive inotropic response induced by the activation of α1-AR. The activation of AT2R had no effect on the positive inotropic response induced by the activation of α1-AR. The action of α1-AR increased the signal transduction of AT1R in young-adult and middle-aged rat hearts but had no effect in elderly and aged hearts. The action of α1-AR had no effect on AT2R signal transduction.

HistoriqueDes rapports antérieurs sur l’interférence entre les récepteurs alpha-(1)-adrénergiques (RA-α1) et les récepteurs de l’angiotensine (RAT) ont évoqué l’existence d’une régulation physiologique entre le système nerveux sympathique et le système rénine-angiotensine au niveau des récepteurs. Cette régulation pourrait jouer un rôle important dans le contrôle de la tension artérielle et subir l’influence de diverses pathologies cardiovasculaires. Le vieillissement est considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Néanmoins, on n’a pas déterminé l’impact du vieillissement sur les variations des effets physiologiques des deux récepteurs et l’interaction de leurs signaux. Pour clarifier ces questions, les auteurs ont analysé l’interaction entre les RA-α1 et les RAT.MéthodeLes auteurs ont étudié la réponse inotrope des RA-α1 aux agonistes en présence et en l’absence d’angiotensine II, dans des oreillettes gauches de rats Wistar mâles de 3,5, de 12, de 18 et de 24 mois (spécimens respectivement jeunes adultes, d’âge moyen, âgés et très âgés). On a mesuré l’activité de la tyrosine-kinase dans les coeurs de rats des quatre catégories d’âge, lorsque seul le sous-type de RAT1 était activé ou lorsque les deux types (RA-α1 et RAT1) étaient activés. Les auteurs ont aussi analysé l’activité de la phospholipase cytosolique A2 et les taux de GMP cyclique lorsque seul le sous-type RAT2 était activé ou lorsque le RA-α1 et le RAT2 étaient activés.RésultatsLes auteurs n’ont observé aucun effet sur la courbe cumulative concentration-réponse à la phényléphrine lorsque le RAT1 était activé chez les rats de 3,5 ou de 12 mois. Toutefois, chez les rats de 18 et de 24 mois, la réponse inotrope positive maximum et le logarithme négatif de la dose entraînant 50% de l’effet maximum ont nettement augmenté. On n’a observé aucun effet sur la courbe cumulative concentration-réponse induite par la phényléphrine lorsque le RAT2 était activé. Les effets de la tyrosine-kinase ont significativement augmenté chez les rats de 3,5 et de 12 mois, mais on n’a noté aucune différence chez les rats de 18 et de 24 mois lorsque le RA-α1 et le RAT1 étaient tous deux activés, comparativement à l’activation du RAT1 seulement. Les taux d’activité de la phospholipase cytosolique A2 et du GMP cyclique ont diminué significativement lorsque le RA-α1 et le RAT2 étaient activés, comparativement à l’activation du RAT2 seulement.ConclusionDans l’oreillette gauche isolée de rats âgés et très âgés, l’activation du RAT1 a rehaussé la réponse inotrope positive induite par l’activation du RA-α1. L’activation du RAT2 n’a exercé aucun effet sur la réponse inotrope positive induite par l’activation du RA-α1. L’action du RA-α1 a amplifié la transduction du signal du RAT1 dans les coeurs de rats jeunes adultes et d’âge moyen, mais n’a exercé aucun effet sur les coeurs des rats âgés et très âgés. L’action du RA-α1 n’a pas influé sur la transduction du signal du RAT2.