Importance of Pharmacokinetic Profile and Variability as Determinants of Dose and Response to Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban

Warfarin has been the mainstay oral anticoagulant (OAC) medication prescribed for stroke prevention in atrial fibrillation (AF) patients. However, warfarin therapy is challenging because of marked interindividual variability in dose and response, requiring frequent monitoring and dose titration. These limitations have prompted the clinical development of new OACs (NOACs) that directly target the coagulation cascade with rapid onset/offset of action, lower risk for drug-drug interactions, and more predictable response. Recently, NOACs dabigatran (direct thrombin inhibitor), and rivaroxaban and apixaban (factor Xa [FXa] inhibitors) have gained regulatory approval as alternative therapies to warfarin. Though the anticoagulation efficacy of these NOACs has been characterized, differences in their pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles have become a significant consideration in terms of drug selection and dosing. In this review, we outline key pharmacokinetic and pharmacodynamic features of each compound and provide guidance on selection and dosing of the 3 NOACs relative to warfarin when considering OAC therapy for AF patients. Importantly, we show that by better understanding the effect of clinical variables such as age, renal function, dosing interval, and drug metabolism (CYP3A4) and transport (P-glycoprotein), we might be able to better predict the risk for sub- and supratherapeutic anticoagulation response and individualize OAC selection and dosing.

RésuméLa warfarine a été le pilier des anticoagulants oraux (ACO) prescrit pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral chez les patients ayant une fibrillation auriculaire (FA). Cependant, le traitement par la warfarine est difficile en raison de la variabilité interindividuelle marquée de la dose et de la réponse, ce qui rend nécessaire une surveillance fréquente et un réglage posologique. Ces limites ont suscité le développement clinique de nouveaux ACO (NACO) qui ciblent directement la cascade de coagulation par un délai d’action rapide et une durée d’action, un plus faible risque d’interactions médicamenteuses et une réponse plus prévisible. Récemment, les NACO dont le dabigatran (inhibiteur direct de la thrombine), le rivaroxaban et l’apixaban (inhibiteurs du facteur Xa) ont obtenu l’homologation à titre de solution de rechange au traitement par la warfarine. Tandis que l’efficacité de l’anticoagulation de ces NACO a été établie, les différences dans leurs profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont devenues une préoccupation importante en ce qui a trait à la sélection du médicament et du dosage. Dans cette revue, nous exposons les grandes lignes des principales caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de chacun des médicaments composés, et fournissons des directives sur la sélection et le dosage des 3 NACO relatifs à la warfarine lorsque le traitement par ACO des patients ayant une FA est envisagé. Essentiellement, nous montrons que par une meilleure compréhension de l’effet des variables cliniques comme l’âge, le fonctionnement rénal, l’intervalle posologique ainsi que le métabolisme (CYP3A4) et le transport (glycoprotéine P) du médicament, nous pouvons être capables de mieux prédire le risque de réponse au traitement anticoagulant sous-thérapeutique et suprathérapeutique, et d’individualiser la sélection et le dosage de l’ACO.