An “I” on Cardiac Hypertrophic Remodelling: Imidazoline Receptors and Heart Disease

The centrally-acting sympatholytic imidazoline compound, moxonidine, prevents the development of left ventricular hypertrophy and attenuates maladaptive proliferative signalling as well as downstream apoptotic pathways in spontaneously hypertensive rat and cardiomyopathic hamster hearts. The actions are selectively mediated by imidazoline type-1 receptor (I1-receptor, also named nischarin), nonadrenergic neurotransmitter receptors mainly found in the brainstem medulla. We identified cardiac I1-receptors/nischarin and showed that they are upregulated in cardiovascular disorders, and are functional without the central nervous system's contribution. Molecular characterization revealed that I1-receptor/nischarin has a unique structure with multifunctional domains allowing it to perform a number of cell signalling roles as a scaffolding protein. Nischarin has been associated with integrin α5 and inhibition of Rac1 and was shown to interact with insulin receptor substrates. However, very little is known about cardiac I1-receptor/nischarin and its role(s) in normal physiology and pathophysiology, specifically in cardiac remodelling. Our studies have shown that I1-receptor is expressed in cardiac fibroblasts and myocytes and that in vitro I1-receptor activation inhibits norepinephrine-induced cardiomyocyte apoptosis and fibroblast proliferation, through differential effects on mitogen-activated protein kinases and Akt. Accordingly, apart from centrally-mediated sympatholytic function, I1-receptor in the heart may control cell growth and death. I1-receptor may be implicated in cardiac remodelling and dysfunction, through the inhibition of apoptotic pathways and/or activation of survival pathways, in a cell-specific manner. Identification of the cardioprotective mechanisms of cardiac I1-receptor could result in specifically-tailored cell/gene-driven I1-receptor treatments, and/or treatments that target cardiac I1-receptor, which could eventually be important for patients with hypertrophic heart disease.

RésuméLe composé d'imidazoline sympatholytique d'action centrale, la moxonidine, prévient la survenue de l'hypertrophie ventriculaire gauche et atténue la signalisation proliférative maladaptive aussi bien que les voies de l'apoptose en aval dans les cœurs de rats spontanément hypertendus et des hamsters cardiomyopathiques. Les actions sont sélectivement médiées par le récepteur des imidazolines de type 1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine), les récepteurs des neurotransmetteurs non adrénergiques principalement trouvés dans la moelle du tronc cérébral. Nous avons identifié les récepteurs I1 cardiaques/nischarine et montré qu'ils sont régulés à la hausse dans les troubles cardiovasculaires, et qu'ils sont fonctionnels sans la contribution du système nerveux central. La caractérisation moléculaire a révélé que le récepteur I1/nischarine a une structure unique comportant des domaines multifonctionnels qui lui permettent d'accomplir plusieurs rôles de signalisation cellulaire tout comme une protéine d'échafaudage. La nischarine a été associée à l'intégrine α5 et à l'inhibition de Rac1, et a démontré une interaction avec le substrat du récepteur de l'insuline. Cependant, on en connaît très peu sur le récepteur I1 /nischarine cardiaque et son ou ses rôles dans la physiologie normale et la physiopathologie, spécifiquement dans le remodelage cardiaque. Nos études ont montré que le récepteur I1 est exprimé dans les fibroblastes et les myocytes cardiaques, et que l'activation in vitro du récepteur I1 inhibe l'apoptose cardiomyocytaire induite par la norépinéphrine et la prolifération fibroblastique par des effets différentiels sur les protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK: mitogen-activated protein kinase) et l'Akt. En conséquence, indépendamment du fonctionnement sympatholytique d'origine centrale, le récepteur I1 dans le cœur peut maîtriser la croissance et la mort cellulaires. Le récepteur I1 peut être impliqué dans le remodelage cardiaque et le dysfonctionnement par l'inhibition des voies apoptotiques ou l'activation de voies de survie, ou les deux, de manière spécifique à la cellule. L'identification de mécanismes cardioprotecteurs du récepteur I1 cardiaque pourrait aboutir à des thérapies adaptées spécifiquement à la cellule et/ou géniques ciblées sur le du récepteur I1 ou des traitements ciblant le récepteur I1 cardiaque, ou les deux, lesquels pourraient éventuellement être importants chez les patients ayant une cardiomyopathie hypertrophique.