Caspase-1 Deficiency Decreases Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Null Mice

BackgroundCaspase-1 is a cysteine protease that contributes to mammalian immunity through proteolytic activation of the proinflammatory cytokines, interleukin (IL)-1β and IL-18.MethodsTo determine if caspase-1 deficiency can protect apolipoprotein E-null (Apoe−/−) mice from atherosclerosis, gender-matched, paired-littermate Apoe−/− mice with (Casp1+/+Apoe−/−) or without (Casp1−/−Apoe−/−) a functional caspase-1 (Casp1) gene were fed either a low fat diet for 26 weeks, or a saturated fat and cholesterol-enriched diet for 8 weeks. Plasma lipids and lipoproteins were determined and atherosclerosis was quantified in the aortic sinus and aortic arch.ResultsOn either diet, caspase-1 deficiency did not affect total serum cholesterol concentrations and lipoprotein-cholesterol distributions. However, caspase-1 deficiency significantly decreased atherosclerosis in the ascending aorta by 35%-45% in both sexes of mice fed either diet. We further examined atherosclerotic lesions for 2 indices of immune cell activation: Major Histocompatibility Complex (MHC) class II and interferon (IFN)-γ expression. There was a 40%-50% reduction in the number of lesion-associated cells expressing MHC class II from both sexes of Casp1−/−Apoe−/− mice compared with Casp1+/+Apoe−/− mice and, a significant reduction in lesion-associated IFN-γ in female Casp1−/−Apoe−/− compared with their Casp1+/+Apoe−/− counterparts.ConclusionsWe conclude that caspase-1 promotes atherosclerosis by enhancing the inflammatory status of the lesion through a mechanism likely involving activation of lesion-associated immune cells and IFN-γ expression.

RésuméIntroductionLa caspase 1 est une cystéine protéase qui contribue à l'immunité des mammifères par l'activation protéolytique des cytokines pro-inflammatoires, de l'interleukine (IL) 1β et de l'IL 18.MéthodesPour déterminer si le déficit en caspase 1 peut protéger les souris déficientes en apolipoprotéine E (apoE−/−) contre l'athérosclérose, les souris apoE−/− de même sexe, de même portée, avec ou sans gène fonctionnel de la caspase 1 (Casp-1+/+ apoE−/− ou Casp-1−/− apoE−/−) ont été nourries soit par une diète faible en gras durant 26 semaines, soit par une diète riche en gras saturé et en cholestérol durant 8 semaines. Les liquides plasmatiques et les lipoprotéines ont été déterminés, et l'athérosclérose a été quantifiée dans le sinus de l'aorte et l'arc de l'aorte.RésultatsDans l'une ou l'autre des diètes, le déficit en caspase 1 n'a pas modifié les concentrations de cholestérol sérique total et les répartitions de cholestérol dans les lipoprotéines. Cependant, le déficit en caspase 1 a considérablement diminué l'athérosclérose dans l'aorte ascendante de 35 % à 45 % chez les deux sexes de souris nourries par l'une ou l'autre des diètes. Nous avons examiné de manière plus approfondie les lésions athéroscléreuses selon 2 indices d'activation de la cellule immunitaire : la classification du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) II et l'expression de l'interféron (INF)-γ. Il y a eu une réduction de 40 % à 50 % dans le nombre de cellules associées aux lésions exprimant la classification CMH II des souris des deux sexes Casp-1−/− apoE−/− comparativement aux souris Casp-1+/+ apoE−/− et une réduction significative dans l' INF-γ associée aux lésions chez la femelle Casp-1−/− apoE−/− comparativement à leurs homologues Casp-1+/+ apoE−/−.ConclusionsNous concluons que la caspase 1 conduit à l'athérosclérose en augmentant l'état inflammatoire de la lésion par un mécanisme susceptible d'impliquer l'activation des cellules immunitaires associées à la lésion et à l'expression de l'INF-γ.