CTLA4-Ig Relieves Inflammation in Murine Models of Coxsackievirus B3-Induced Myocarditis

BackgroundT-cell–mediated cellular immunity is one of the most important factors in viral myocarditis. As an important costimulatory molecule, cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA4) alleviates autoimmunity by influencing the balance of helper T cell (TH) subtype 1 (TH1) to TH2 in autoimmune diseases. The effects and mechanisms of CTLA4 fusion protein (CTLA4-Ig) in mice with coxsackievirus B3 (CVB3)–induced myocarditis were investigated.MethodsBALB/c mice were randomly divided into a CVB3 group, an IgG group, a CTLA4-Ig group, and a group of healthy control mice. Mice were humanely killed on day 7 post CVB3 inoculation, then CVB3, IFN-γ, mouse IL-4 (mIL-4), and mouse IL-2 (mIL-2) expression in myocardium were examined by real-time quantitative polymerase chain reaction, and the serum concentrations of IFN-γ, mIL-4, and mIL-2 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.ResultsIFN-γ expression was significantly higher and mIL-4 levels in serum were lower in the CVB3 group when compared with those in the healthy control group (P < 0.01). In the CTLA4-Ig group, the mouse mortality and CVB3 mRNA in myocardium were reduced compared with those in the CVB3 group. Furthermore, IFN-γ expression was lower, and mIL-4 was significantly higher compared with those values in the CVB3 and the IgG groups. The levels of mIL-2 in all groups showed no statistical difference (P > 0.05).ConclusionsTH1 cytokines were predominant in the acute phase of viral myocarditis. CTLA4-Ig relieves myocardial inflammation, virus replication, and mouse mortality, probably by influencing the balance of TH1 to TH2.

RésuméIntroductionL'immunité à médiation cellulaire est l'un des facteurs les plus importants de la myocardite virale. En tant qu'importante molécule costimulatoire, l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) apaise l'auto-immunité en influençant l'équilibre des sous-types 1 et 2 des lymphocytes T auxiliaire (Th) dans les maladies auto-immunes. Les effets et les mécanismes de la protéine de fusion CTLA4 (CTLA4-Ig) chez la souris ayant une myocardite induite par le virus Coxsackie B3 (CVB3) ont été examinés.MéthodesLes souris BALB/c ont été réparties au hasard dans un groupe CVB3, un groupe IgG, un groupe CTLA4-Ig et un groupe de souris témoins en santé. Les souris ont été tuées euthanasiées au 7e jour après l'inoculation du CVB3, puis l'expression du CVB3, de l'INF- γ, de l'IL-4 chez la souris (mIL-4) et de l'IL-2 (mIL-2) chez la souris dans le myocarde a été étudiée par la réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel, et les concentrations sériques de l'INF-γ, la mIL-4, et la mIL-2 ont été mesurées par titrage avec immunoabsorbant lié à une enzyme.RésultatsL'expression de l'INF-γ a été significativement plus élevée, et les niveaux sériques de la mIL-4 ont été plus bas dans le groupe CVB3 comparativement à ceux du groupe témoin en santé (P < 0,01). Dans le groupe CTLA4-Ig, la mortalité chez la souris et l'ARN messager CVB3 dans le myocarde ont été réduits comparativement au groupe CVB3. Par ailleurs, l'expression de l'INF-γ a été plus faible, et la sIL-4 a été significativement plus élevée comparativement aux valeurs des groupes CVB3 et IgG. Les niveaux de la mIL-2 de tous les groupes n'ont montré aucune différence statistique (P > 0,05).ConclusionsLes cytokines Th1 étaient prédominantes à la phase aiguë de la myocardite virale. Le CTLA4-Ig soulage l'inflammation du myocarde, la réplication virale et la mortalité chez la souris, probablement en influençant l'équilibre de Th1 à Th2.